1、糖尿病酮症等高血糖危象的药物治疗,陈晟,流行病学资料,高血糖危象包括： 糖尿病酮症酸中毒（DKA） 高血糖高渗综合征（HHS） DKA和HHS是糖尿病的两个重要的急性并发症，在1型和2型糖尿病患者均可发生。,流行病学资料,英国和瑞典1型糖尿病患者的DKA年发生率分别为13.6和14.9/1000名患者。 美国罹患DKA的住院率在过去十年内上升了30%。 英国和美国的成人DKA死亡率低于1%，但在老年和严重疾病患者死亡率可高达5%。,流行病学资料,糖尿病住院的患者中约1%会并发HHS，且HHS死亡率则高达10%左右，75岁以上的老年人为10%，85岁以上为35%。 DKA也是儿童和青少年糖尿病患
2、者的主要死因之一。,流行病学资料,发展中国家的DKA及HHS发生率及死亡率更是居高不下。 肯尼亚DKA的发生率在住院糖尿病患者中为8%，而死亡率高达30%。 HHS的死亡率在发展中国家也高达5-20%。,流行病学资料,中国缺乏全国性的有关高血糖危象的流行病学数据。 华西医院1996-2005年间内分泌科住院糖尿病患者急性并发症(包括DKA、HHS、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖症等)10年间的平均发生率为16.8，总体上呈逐年上升趋势。,流行病学资料,在因急性并发症入院的具体原因中： DKA最常见，占70.4。 低血糖为15.2。 HHS为12.2。 乳酸性酸中毒仅占2.2。,发病机制,发病机制,
3、发病机制,反向调节激素：胰升糖素、儿茶酚胺、肾上腺皮质激素及生长激素等。,临床表现,DKA和HHS的临床表现可有： 多尿、多饮、多食、体重减轻、呕吐、腹痛(仅DKA)、脱水、虚弱无力、意识模糊，最终陷入昏迷。 体格检查可发现有皮肤弹性差、Kussmaul呼吸(DKA)、心动过速、低血压、精神改变，最终昏迷(更常见于HHS)。,临床表现,HHS还可表现为局灶神经症状（偏盲和偏瘫）及占位性表现（局灶性或广泛性）。 DKA患者常见（50%）恶心、呕吐和弥漫性腹痛，但HHS患者罕见。对腹痛患者需认真分析，因为腹痛既可以是DKA的结果，也可能是DKA的诱因(尤其在年轻患者)。如果脱水和代谢性酸中毒纠正后
4、，腹痛仍不缓解，则需进一步检查。 HHS与DKA相比，前者失水更为严重、神经精神症状更为突出。,临床表现,异常的实验室检查指标 血糖、BUNCr、血清酮体、电解质(可以计算阴离子间隙)、渗透压 尿常规、尿酮体 血气分析 血常规 心电图,临床表现,一般人群的药物治疗,药物治疗原则,DKA和HHS的治疗原则： 尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。 主要治疗方法包括：补液、胰岛素、补钾、补碱及磷酸盐治疗。,补液治疗,补液治疗,补足液体会给小剂量胰岛素治疗带来益处。 严重DKA患者采用低渗、等渗及高渗液体进行补液治疗的
5、效果，结果显示并无显著差异。 低渗液体会引起利尿，在严重脱水患者，需采用等渗液体迅速补充血浆及细胞外液容量。,补液治疗,病情严重的患者，胶体或晶体溶液治疗在减少死亡率方面无显著差异。 胶体液的成本较高，限制了胶体液的应用。,补液治疗,DKA患者以500ml/h速度补液可有效达到目标。 5%和10%葡萄糖液输注对维持血糖水平的作用比较显示，10%的葡萄糖液输注可显著降低血酮并增高血糖水平，但对血液pH值及碳酸氢值无明显效应。,补液治疗,胰岛素治疗,胰岛素治疗,DKA缓解的标准包括血糖7.3，阴离子间隙12mmol/L。 需持续进行胰岛素输注直至DKA缓解，不可完全依靠监测尿酮值来确定DKA的缓解
6、，因尿酮在DKA缓解时仍可持续存在。,胰岛素治疗,HHS缓解的标准还包括渗透压及精神神经状态恢复正常。 DKA及HHS缓解且患者可以进食时，可以改为胰岛素皮下注射治疗。 已确诊糖尿病的患者可给予DKA和HHS起病前的胰岛素治疗剂量。 未用过胰岛素的患者，起始可以给予0.5-0.8U/kg/d的不同的胰岛素方案。,补钾治疗,82%的患者血钾正常或高血钾，而随着治疗的进行，63%的患者发生了低血钾。 极少见的情况下，DKA患者开始就表现为严重的低钾血症。 补液治疗应和补钾治疗同时进行，以防止发生心律失常、心脏骤停及呼吸肌麻痹。,补钾治疗,补碱治疗,补碱治疗,DKA患者接受碳酸氢盐治疗对改善心脏和神
7、经系统功能、降低血糖及缓解酮症酸中毒并无优势，相反还会发生如低钾血症、组织摄氧量减少和中枢神经系统酸中毒等一些不利的影响。 对于pH6.9的DKA患者，尚无使用碳酸氢盐的随机前瞻性研究的报道。,补碱治疗,临床上若患者无特别严重的酸碱代谢紊乱、不伴有休克或严重高钾血症，则不需进行碳酸氢盐治疗。 严重酸中毒的患者使用碳酸氢盐时应谨慎，治疗中加强随访复查，以防过量。,磷酸盐治疗,磷酸盐治疗,前瞻性随机研究未能证明补充磷酸盐的治疗对DKA的临床结果有益处，而且过量补充磷酸盐可引起严重的低钙血症。 对HHS是否用磷酸盐治疗，尚无有关报告。,特殊人群的药物治疗,儿童糖尿病酮症酸中毒的药物治疗,流行病学资料
8、,DKA是儿童糖尿病最常见的死亡原凶之一。 新发l型糖尿病患儿DKA的发生率与地域、社会经济状况及发病年龄相关，年龄越小，DKA越多。 各国报道不一，约1570。,流行病学资料,国内尚缺乏多中心流行病学调查的结果： 北京地区报道约为20，浙江为43。 国外报道儿童2型糖尿病患者诊断时DKA的发生率可高达25。 北京儿童医院6年来97例住院2型糖尿病儿童中，首次诊断糖尿病时DKA的发生率为7.4。,临床表现,儿童患者的DKA及HHS特征性表现可不典型，或以呼吸道感染、消化道症状、急腹症等前来就诊。 因此对于不明原因的酸中毒、昏迷患者应该首先了解有无糖尿病的病史，并做尿糖、血糖和电解质检查，及时确
9、定有无DKA。,临床表现,治疗,儿童及青少年高血糖危象患者的治疗过程与成人患者类似。,补液治疗,估计脱水程度 轻度脱水有不易察觉的轻微唇舌干燥，可按50 mlkg口服补液。 中度脱水表现为比较容易识别的唇舌干燥、皮肤弹性差，眼窝凹陷，按57计算补液量。 重度脱水常伴休克表现，血清肌酐和红细胞压积增高是提示有效循环血容量严重不足的有效指标，补液按710计算。,补液治疗,计算补液量：总量包括累积丢失量和维持量。含静脉和口服途径给予的所有液体量。 累积丢失量(ml)=估计脱水百分数()体重(kg)lOOO(ml),补液治疗,维持量的计算： (1)体重法：维持虽(ml)=体重X每kg体重ml数(50
10、kg，35 mlkg)。 (2)体表面积法：维持量每日12001500 mlm2(年龄越小，每平方米体表面积液体量越多)。,补液疗法,48 h均衡补液法，目前国际上推荐采用。 传统补液疗法。,48小时均衡补液法,每日液体总量一般不超过每日维持量的1.52倍。 总液体张力约1/2张。 补液总量=累积丢失量+维持量。,48小时均衡补液法,快速补液：对于中、重度脱水的患儿，尤其休克者，最先给予生理盐水1020mlkg，于3060 min以内快速输注扩容，据外周循环情况可重复，但第一小时一般不超过30 mlkg。 扩容首选晶体液快速输入，偶尔使用胶体液或其他扩容剂。 继之以0.45的生理盐水输入。 对
11、于输含钾液兄禁忌的患儿，尽早将含钾液加入上述液体中，并逐渐减慢输液速度，进入序贯补液阶段。,48小时均衡补液法,序贯补液：48 h均衡补入累积丢失液及维持液体。补液中根据监测情况调整补充相应的离子、含糖液等。,48小时均衡补液法,补液举例： 中度脱水患儿，体重20 kg，按5脱水计算： 累积丢失量为1000 ml，维持量为1400ml/d，48 h补液总量共计3800 ml。 每日补液1900 ml，24 h均匀输入，每小时补入液体量为80 ml。 第1小时一般输入生理盐水，其后为半张含钾盐水，总液体张力为1/22/3张。,传统补液疗法,按照先快后慢、先浓后淡、见尿补钾的原则进行。 24h液体
12、需要量=累积丢失量+生理维持量。 累积丢失液量的1/2于前810 h输入，余量在后余的16 h内补足，补液张力为1/2张等张。 维持液以1/3张含钾盐水24 h均匀输入。 继续丢失液体的补充按照丢失多少补多少的原则进行，一般给予含钾1/21/3张盐水输入。 患儿可耐受口服后，自由口服补充含钠、钾液体。,注意事项,一旦发现脑水肿，立即采取以下措施： 1) 排除是由低血糖引发的症状。 2) 一旦发现如头痛或脉搏变慢等症状立即给予甘露醇0.51.0g/kg（20%甘露醇2.55ml/kg，20分钟内）。 3) 首日限制静脉补液量至总液量的1/3，72小时内补足液体。 4) 患儿转移至儿科重症监护室（
13、PICU）。 5) 一旦患儿病情稳定，可行头颅CT以排除其它诊断（如血栓形成、出血或梗死）。 6) 若治疗2小时后无效果需重复同剂量甘露醇。 7) 详细记录病情。,老年糖尿病酮症酸中毒的药物治疗,药物治疗,老年高血糖危象患者的治疗措施与成人大致相同。临床上凡接诊因不明诱因胸闷、气促、昏迷或腹痛伴频繁呕吐的老年患者，无论是否有糖尿病，均应常规查血糖及尿酮体，在明确诊断之前，不能输注大量葡萄糖液及糖皮质激素，以免加重病情，延误治疗。,药物治疗,纠正脱水是抢救DKA及HHS的重要措施。 老年人普遍存在器官老化退变，补液不足、大量胰岛素可促使细胞外液进入细胞内，可引起低血压、休克、肾前性肾衰。 补液过
14、多过快则可引起肺水肿、心功能不全、全身水肿、肾脏负担加重。,药物治疗,补液成分首选等渗液体，因低渗液体将进入细胞内而不能补充血管内和细胞外液，并可因血浆渗透压下降过速诱发脑水肿。在纠正脱水状态时，胃肠内补液安全实用。,药物治疗,因老年DKA患者多为2型糖尿病，使用胰岛素应注意避免血糖下降过快，否则可能引起低血糖、脑水肿甚至脑疝发生，危及生命。 由于脱水、尿少、酸中毒等因素可造成检验血钾不低而实际体内缺钾，当血容量增加稀释血钾、静滴胰岛素及纠正酸中毒等促使细胞外钾进入细胞内，致血钾明显降低，在老年人有诱发心律失常甚至心源性猝死的危险，故应积极补钾，并注意及时复查血钾。,药物治疗,严重感染易并发心
15、力衰竭、脑水肿、休克、急性肾功能衰竭等，而且使组织对胰岛素敏感性降低，影响治疗效果及疾病预后，必须应用强有力的广谱抗生素，及早控制感染。 老年患者病情多较重，病变的器官较多，易合并多脏器功能衰竭，而多脏器功能衰竭常是DKA的直接死因。 在治疗中要尽量改善心、脑、肾等重要脏器的功能，防止重要脏器功能损害或衰竭，也是提高疗效及抢救成功率的重要环节。,妊娠期患者糖尿病酮症算中的药物治疗,影响及危害,酮症酸中毒的主要病理改变是严重脱水、酸中毒和电解质紊乱。 妊娠合并DKA对胎儿有显著的影响。胎心监护显示胎心率基线的变异性差、持续的晚期减速、生物物理学评分低均提示胎儿窘迫。 围生儿死亡率高。 妊娠早期并
16、发DKA，胎儿畸形的发生率增加。,药物治疗-补液,补液发生酮症酸中毒时，液体总丢失量可达体重的10以上。 一般认为，妊娠合并DKA患者的液体丢失量高于非孕患者。因此，补液是抢救酮症酸中毒首要而关键的措施。应给予足够的液体，恢复血容量，增加组织灌注，以促进胰岛素向外周组织转运。通过增加肾脏血流的灌注，尿糖排出增加，达到降低皿糖的作用。,药物治疗-补液,酮症酸中毒患者丢失的是低渗性液体，但应补充等渗液体，如0.9氯化钠溶液或林格氏液。这样易于恢复血容量，同时能避免应用低渗性液体导致的细胞水肿加重，甚至发生脑水肿。 林格氏液中含有钾盐，在补液初期应慎用。平衡盐中含有碱性成分，一般不用。,药物治疗-补
17、液,妊娠期的补液量及速度与非孕期有所不同。 非孕期第1个24小时补液量为4 0006 000mL，甚至达8 000mL。 对于孕妇，尤其是伴有子痫前期或心血管疾病的患者，既要积极补液又要防止输液量过大、速度过快，避免肺水肿及心功能衰竭的发生。建议根据孕妇的具体情况，在治疗开始的2小时快速补充0.9氯化钠溶液1 000mI；然后减慢补液速度，一般为250ml时；血糖下降至11.2mmolL以下时，可再次减慢输液的速度。补液期间可进食者，应鼓励饮水，并适当减少输液量。,药物治疗-胰岛素,采用小剂量胰岛素持续静脉点滴可抑制脂肪分解、酮体产生和糖原分解，能有效地降低血糖，应保证不问断地应用。 如果血糖
18、13.9mmolL，应将胰岛素加入09氯化钠溶液中，以初始46u小时胰岛素的速度持续静脉点滴。严密监测血糖及酮体变化，每12小时检查1次血糖和尿酮体。,药物治疗-胰岛素,当血糖13.9mmolL时，应用5葡萄糖溶液或5糖盐溶液，按23g葡萄糖加入1U胰岛素持续静脉点滴，直至尿酮体阴性。 对于可进食者，餐前30分钟皮下注射短效胰岛素46U。补液期间，血糖不必降太快，维持在814mmolL即可。 应避免大剂量胰岛素的应用，以免诱发低血糖和低钾血症。,药物治疗-纠正电解质紊乱,由于酸中毒时钾离子向细胞外转移，酮症酸中毒患者在治疗前的血钾通常正常或偏高。所以，开始治疗的第1小时不需补钾；除非是血钾低于
19、3.5mmolL，且尿量正常。经过补液和胰岛索治疗后，血钾水平常有显著地下降，应严密监测血钾水平并及时补充钾。通常24小时的补钾量可达68g，静脉输入及口服补钾各半即可，一般不需深静脉置管后大量补钾。,药物治疗-纠正电解质紊乱,经过控制血糖和纠正低血容量后，酮体水平下降，酸中毒因而得到纠正。所以，酮症酸中毒的治疗不必常规补碱。一般只有在严重酸中毒，如pH7.1、HCO3-5mmo/L时，才补充1.4等渗碳酸氢钠液。 即将5碳酸氢钠液84ml加入注射用水至300ml，配成1.4的等渗溶液。一般仅用12次。,产科处理,孕早期合并DKA，尤其是长时间未得到纠正者，有胎儿畸形发生的可能。建议在酮症酸中
20、毒得到纠正后，终止妊娠。 孕中晚期合并DKA，一般不会导致胎儿畸形，但长时间未予纠正可影响胎儿脑神经系统的发育。,产科处理,孕中晚期的患者应持续胎心监护以评估胎儿的安危，直至代谢紊乱得到纠正。 对合并DKA的孕妇实施急诊剖宫产会加重病情，即使手术终止妊娠是为了解除胎儿窘迫，其益处也极其有限。一般经过吸氧、左侧卧位，纠正高血糖与酸中毒，能够改善胎儿宫内缺氧状况。孕妇病情稳定后，胎儿窘迫即明显好转。灭酮纠酸后，若胎儿窘迫持续存在，应尽早结束妊娠，以防胎死宫内。,产科处理,如果有早产发生，可用硫酸镁抑制宫缩；禁用2一受体激动剂，以防加重酮症酸中毒的病情。 为防止因提前终止妊娠胎肺不成熟而发生新生儿呼吸窘迫综合征，可在终止妊娠前行羊膜腔穿刺了解胎肺成熟的情况并注射地塞米松10mg以促进胎肺成熟；但不主张静脉注射地塞米松，以防止酮症酸中毒的病情加重。,产科处理,酮症酸中毒纠正后，胎儿已成熟或孕周36周者，宜尽早结束分娩；宫颈不成熟者，可考虑剖官产结束分娩。,参考文献,1.中国高血糖危象诊断与治疗指南M. 2.中国糖尿病血酮监测专家供识J. 3.糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态J. 4.儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗指南(2009)J. 5.妊娠合并糖尿病酮症酸中毒J.,
