1、2型糖尿病口服降糖药治疗,糖尿病治疗 治疗目标 (WHO 1985),保存生命缓解症状，改善生活质量防止微血管和大血管并发症 控制血糖 血脂 血压,口服降糖药物需要考虑,有效性达到治疗标准？其它可能的益处？ 不良反应 顺应性 价格,ADA 和ACE 血糖控制目标,American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. American College of Endocrinology. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082., 6.5, 8, 7, 6,Hemoglobin A1c (
2、%),NA, 10,6.2-8.3, 6.7,睡前血浆葡萄糖 (mM), 7.8,NA,NA, 7.8,餐后血浆葡萄糖 (mM), 6.2, 8.3,5.0-7.2, 6.2,空腹/餐后血浆葡萄糖 (mM),目标,需改进,目标,正常,生化指标,ACE,ADA,2型糖尿病的病理生理,肝脏,胰腺,外周组织 (肌肉和脂肪),肝糖生成增加,血糖,胰岛素分泌受损，胰高血糖素过量分泌,Adapted from Saltiel, Olefsky. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. C
3、opyright The American Diabetes Association. Reprinted by permission from Diabetes 1996; 45: 1661-1669.,受体后缺陷,胰岛素抵抗,糖尿病治疗史上口服降糖药物的里程碑,磺脲类 1957餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997,口服降糖药物,(年),口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究),磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷
4、二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类素胰岛素分泌剂(瑞格列奈) 1.7 - 1.9%(那格列奈) 0.6 - 1.0%,磺脲类 (SUs),作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 疗效确切，降低微血管危险性，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，高胰岛素血症（对机体影响未知）,可能的B细胞作用位点,Schuit et al., Diabetes 2001,sulphonylurea,2型糖尿病发生低血糖的危险性,Kumamoto 研究 : 胰岛素强化治疗较常规治疗低血糖的危险性增加50 %,UKPDS :,所有事件,严重事件,磺脲类,17 %,0.7 %,胰岛素,37
5、%,2.3 %,饮食,0.9 %,0.03 %,体重的变化 (UKPDS),人群 , 均数,超重患者,磺脲类受体的分布,Gribble FM Diabetes 1998 Gribble FM Diabetologia 1999,作用的选择性,“磺脲类药物. 阻断 KATP 通道. 包括心肌和冠脉血管。这影响了心肌对预缺血的耐受性，可能导致更大范围的心梗和危险的心律失常“,OKeefe J JACC 1999,作用的选择性,格列本脲可能不是特异性作用在B细胞 !,糖尿病治疗史上的里程碑,胰岛素促分泌剂 磺脲类,餐时血糖调节剂 (非磺脲类促胰岛素分泌剂)瑞格列奈那格列奈,口服降糖药,非磺脲类促胰岛
6、素分泌剂,作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 作用于餐后高血糖，与磺脲类相比低血糖和体重增加的危险较小，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，给药方案可能相对复杂，缺乏长期观察资料,2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌,Ward WK, et al. Diabetes Care. 1984;7:491502.,正常,2型糖尿病,120 100 80 60 40 20 0,30 0 30 60 90 120,时间 (分钟),30 0 30 60 90 120,时间 (分钟),血浆胰岛素 (U/ml),120 100 80 60 40 20 0,20g 葡萄糖,20g 葡萄糖,血浆胰岛素
7、(U/ml),2型糖尿病早期已经发生胰岛素分泌方式的变化,Pratley R, Diabetologia 2001;44:929-45.,早期相胰岛素分泌的生理作用,快速高效的将代谢过程从空腹状态（葡萄糖输出）转换到餐后状态（葡萄糖储备）:抑制肝糖生成 直接作用: 胰岛素 间接作用: 抑制脂肪分解 启动胰岛素敏感组织抑制餐后血糖的升高 抑制迟发的高胰岛素血症,瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节,Kalbag et al Diabetes Care 24, 73-76, 2001,血浆血糖(mg/dL),200,100,0,0600,1200,时间,1800,2400,糖尿病患者,正常人,06
8、00,150,250,50,基础高血糖,餐后高血糖,正常人和2型糖尿病患者的24小时血糖,每日服用两次和三次瑞格列奈的比较,Schmitz et al. Diabetes Care 2002,低血糖的发生率 (瑞格列奈与格列吡嗪比较),Madsbad el al, Diabetic Medicine 2001,2型糖尿病患者用( )和不用( )瑞格列奈情况下的胰岛素第一时相分泌在 ( 治疗5周),Schmitz et al. Submitted,双胍类 (二甲双胍),作用机制: 减少肝糖生成，增加外周组织的胰岛素敏感性 优点：该药较成熟，可以降低体重，不发生低血糖，可以减少微血管和大血管并发症
9、的危险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，有一些禁忌症（肾功能正常时很少发生乳酸酸中毒）,任何糖尿病相关终点 (UKPDS),M v I p=0.0034,超重患者,M v C p=0.0023,0.0,0.2,0.4,0.6,0,3,6,9,12,15,发生事件的患者比例,随机化后时间（年）,常规治疗 (411),强化治疗 (951),二甲双胍 (342),降糖治疗 UKPDS (1998),强化治疗在平均随访10年中使糖化血红蛋白平均降低了0.9 %，导致相对危险性的降低：磺脲类或胰岛素： RR p NNT任何糖尿病相关终点 8% 0.03 31心肌梗塞 13
10、% 0.05 48微血管终点 23% 0.01 42二甲双胍： 任何糖尿病相关终点 26% 0.002 11心肌梗塞 36% 0.01 17 微血管终点 24% 0.19 49(RR: 相对危险性 NNT: 10年内需要治疗的人数),Adapted from Yki-Jrvinen et al, An Int Med 1999,2型糖尿病睡前应用胰岛素不同方案的比较 (治疗1年),-3,-2,-1,0,5,0,1,2,3,4,NPH + 格列苯脲+ 二甲双胍,*,*,-糖苷酶抑制剂,作用机制: 延缓肠道碳水化合物吸收 优点: 作用于餐后血糖，不发生低血糖，局部作用，可能刺激GLP-1, 可用于
11、单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，服药方法较复杂，降糖作用较磺脲类等其他药物弱，缺乏长期观察,阿卡波糖对免于心血管病机率的影响,JAMA, July 2003,思想者,噻唑烷二酮类,作用机制: 增加外周葡萄糖的摄取 优点: 不发生低血糖，纠正2型糖尿病的一个主要缺陷，可能保存B细胞功能，对脂代谢有良好作用，改善内皮功能，方便每日服用，可用于单药治疗或与磺脲类和双胍类合用 缺点: 体重增加，水肿（不能用于NYHA III-IV期患者），轻微降低糖化血红蛋白，起效缓慢，缺乏长期观察，需要监测肝功能,噻唑烷二酮: 结构多样的 PPARg 激动剂,Sankyo/Parke-Davis,Gla
12、xoSmithKline,Takeda/Lilly,Saltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.,TZDs激活PPARg 改变特异基因的转录,Kersten S, et al. Nature 2000;405(6785):421-4. Vamecq J, et al. Lancet 1999;354:141-48. Torra IP, et al. Curr Opin Lipidol 2001;12:245-264; Desvergnes B, et al. Endocrine Reviews 1999;20(5):649-688.,胰岛素是TZDs激活P
13、PAR-g 的重要辅因子,反应元件,靶基因转录,PPARg,Retinoid X Receptor,DNA,激活,抑制,辅助抑制因子 (SMRT, N-COR, etc.),辅助激活因子 (SRC-1, PGC-1, etc.),辅因子 胰岛素,Adapted from Kersten S, et al. Nature 2000; 405(6785):421-424.,Braissant O, et al. Endocrinol 1996;137:354-366 Kersten S, et al. EXS 2000;89:141-151.,PPARs: 分布和作用,亚型,PPAR,a,b,g,
14、PPAR,PPAR,分布,生理作用,肝，肾,心脏，肠道,骨骼肌,脂肪组织,普遍存在,脂肪组织,大肠,造血细胞,肾脏，肝脏,脂质分解和氧化,糖异生,脂肪细胞分化 (弱)还需继续研究,葡萄糖和脂肪酸摄取,糖异生,糖原合成,脂质合成,脂肪细胞分化 巨噬细胞成熟 炎症的调节,小肠,平均 HbA1c (%),0,6,12,18,24,30,月数,30 month 完全分析*: 罗格列酮单药治疗 (n = 171),对以罗格列酮8 mg/天，6个月的双盲期，之后进长期开盲期，所有完成研究的患者进行综合分析,Jones NP, et al. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):
15、A192.,8.5,8.0,7.5,7.0,罗格列酮: 单药治疗维持血糖,罗格列酮联合治疗: 长期效应 (HbA1c),Patwardhan R. Abstract and poster presented at US Endocrine Society 2000. Data on File: Long-term Efficacy in Combination with Sulphonylureas (AVDF0330A),胰岛素抵抗综合征,血症异常,高血压,中心性肥胖,高血糖,内皮功能失调 微量白蛋白尿,心血管疾病,胰岛素抵抗,Festa A et al. Circulation 2000;
16、 102:4247; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121131.,炎症,纤溶降低,吡格列酮单药治疗 血脂的改变,LOCF *p 0.05 vs placebo,基线 (mmol/L):,3.78,3.35,3.04,1.03,1.02,5.82,5.75,4.52,0,3.2,5.1,-14.8,3.2,15.8,4.8,1.8,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,甘油三酯,总胆固醇,HDL胆固醇,LDL胆固醇,16周时的变化 (%),安慰剂组 (n=96),吡格列酮组 30 mg (n=111),*,*,Rosenblat
17、t S, et al. Coron Artery Dis 2001;12:413-423.,2018/10/26,GUS Status Review 09/99,危险因子 作用肥胖和脂肪分布 全身脂肪/体重腹部脂肪组织量脂肪谱 HDL, LDL,小而密, 致动脉粥样硬化 LDL甘油三脂 游离脂肪酸纤溶和凝血 PAI-1 纤维蛋白原微量白蛋白尿 微量白蛋白尿 血压 舒张压 内皮功能失调/ 全身炎症反应 C反应蛋白 动脉粥样硬化 血管反应性, 血管内膜中层厚度,噻唑烷二酮类与 心血管病危险因子,Adapted form Taddayon and Smith (Exp Opin Invest Dru
18、gs 12: 307 (2003),噻唑烷二酮类 (将要完成),世界范围内采用噻唑烷二酮类的大型研究: (RECORD,罗格列酮和PROACTIVE, 吡格列酮) 在未来3-4年将说明这组药物本身对动脉粥样硬化过程是否有直接的益处（通过抗炎症反应)。 DREAM (罗格列酮 + 雷米普利) 对IGT和2型糖尿病个体的结果 ADOPT,化合物 名称 公司 PPAR 临床研究阶段 CS-011 rivoglitazone Sankyo/Pfizer I GI 262570 farglitazar GSK / III (stopped) NN622 ragaglitazar NN / III (st
19、opped) KRP-297 Kyorin/Merck / II/III AZ-242 tesaglitazar AZ / III BMS298585 BMS / III NN2344 balaglitazone NN partial II LY519818 Eli Lilly / I GW58518 GSK / Preclin. GW501516 GSK I NB: 还有一些 RXR 配体 正在研制中,改善胰岛素抵抗和血脂异常的,(一些) 新型PPAR 配体,磺脲类 格列奈类,血糖,格列喹酮,-糖苷酶抑制剂,二甲双胍,(),(+),(),(+),(),(+),碳水化合物吸收,葡萄糖生成,胰岛
20、素分泌,葡萄糖摄取,降糖治疗 药物的主要作用位点,胰岛素,用药多种化与2型糖尿病,O. Schmitz 2000,Paos et al, Diabetes Care 1997,2型糖尿病患者的服药方式与顺应性,顺应性 (%),P0.05,P0.05,每日一次,每日两次,每日三次,98.7,83.1,65.8,ADA 最新消息, 2003年11月6日,目前是否应该把降糖药与他汀类药制成一种混合片剂,将来会是怎样?,临床药理 治疗 关注点,有效性? 副作用? 顺应性? 花费?,HbA1c( %),UKPDS: HbA1c,强化治疗组,常规治疗组,年,D 0.9%,由于B细胞功能逐步衰竭 导致糖耐量
21、降低,治疗2型糖尿病的新药,增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 减少过量的肝糖生成 作用于胰岛素信号途径 作用于肥胖和脂代谢 作用于 PPAR家族,GLP-1, -一种有希望的2型糖尿病治疗新观念,在葡萄糖依赖状态下刺激胰岛素分泌 一种胰高糖素 延缓胃肠排空 是一种食欲调节因子 可能增加B细胞的量,2型糖尿病患者经过1周的NN2211治疗， 24-h 血浆葡萄糖谱与安慰剂相比的结果,治疗2型糖尿病的降糖药物分类,Krenz et al. Drug Safety 1994; 11: 223-241, Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998; 20: 216-231
22、, Spiegelman. Diabetes 1998; 47: 507-514, Saltiel et al. Diabetes 1998; 445: 1661-1669, American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care 1995; 18: 1510-1518.,分类,双胍类如二甲双胍,糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和米格列醇,胰岛素,胰岛素促分泌剂如磺脲类(格列本脲，格列吡嗪); 瑞格列奈,刺激B细胞分泌胰岛素,作用于肝脏减少肝糖输出,抑制肠道分解碳水化合物的酶类，从而延缓碳水化合物吸收,作用于胰岛素敏感组织，增加葡萄糖摄取,作用,噻唑烷二酮类,PPAR (a) g 激动剂,幻灯片放映结束 ！,请您提出宝贵意见！,O(_)O谢谢各位！,
