1、糖尿病口服降糖药 及胰岛素治疗,常用口服降血糖药,磺脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 DPP-4抑制剂,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Me
2、d. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体特异性结合，使K通道关闭，膜电位改变， Ca2+通
3、道开启，胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 降低HbA1c12%。,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),吸收较慢，半衰期较长，属长效SU 降血糖作用明显 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整 每日以15mg为限，分早晚二次服 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖 低血糖,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类，起效快 一般早晚餐前各服一次 在SU中，降低血小板聚集作用较明显 有报道可延缓视网膜病变的发展 普通片80mg/片，缓释片30mg/片 4片为极限量,格列吡嗪（Glipizide,美吡哒、优达灵),为S
4、U中短效、速释制剂 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖 可促进餐后胰岛素的快速释放 常用量每日530mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 日服一次，全天血药浓度维持在一个较稳定的水平 每天早餐时服一次即可，不可掰开服用 每餐后可有血胰岛素峰值出现 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优,属短效磺脲类 迅速吸收, 吸收完全 口服后23小时出现血药峰值 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出 少量(约5)由肾脏排泄 对肾功能较差者可应用 常用量每日3090mg，分23次服用 极限量180mg,格列
5、喹酮(Gliquidone,糖适平),第三代磺脲类 （ Glimepiride, 格列美脲）,与优降糖相比，降糖作用快而持久 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg、2mg、4mg、6mg FBG、PBG、HbA1c皆明显改善。 仅有轻度低血糖反应 促胰岛素分泌、缓解胰岛素抵抗,双胍类(Biguanides),苯乙双胍 (降糖灵)我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类，引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕,二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止),抑制肝内糖异生，
6、减少肝葡萄糖输出 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取 增强机体对胰岛素的敏感性 减少肠道葡萄糖吸收 不刺激胰岛素分泌 单独应用不引起低血糖,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg日服23次，餐中或餐后服告知病人有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人酌情减量。,二甲双胍禁忌症,肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl，GFR60ml/min 80岁以上老年人限用 心衰患者需要用药物控制病情者 重度肝损、COPD、缺氧、酸中毒倾向 妊娠 长期酗酒, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌,阿卡波糖作用
7、机理,消化/吸收,用拜唐苹,不用拜唐苹,拜唐苹 延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果； 开始时每日23次，每次25mg以后逐步、 缓慢加量，最多至每日100mgTid； 老年人用量酌减。,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应； 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐2.0mg.dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒； 妊娠、哺乳； 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖苷酶抑制剂的效果。,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮，Thiotholidine
8、diones ),减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录 促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡 萄糖摄取,此药清除半衰期约为3.64-3.78小时. 剂量:临床试验常用剂量:4mg8mg 次数:每日1次 副作用：水肿、心衰、增重,罗格列酮,吡格列酮,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,化学结构：非磺酰脲类 促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类 此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高。酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓
9、度 一餐一药，代表药是诺和龙，唐力,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,单独应用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降 与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合用 单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较严重低血糖发生。,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰
10、高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1(胰高血糖素样肽-1
11、)受体激动剂,GLP-1降糖作用机制,GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1的类似物或受体激动剂,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物（诺和诺德） GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide) 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类（礼来） GLP-1受体激动剂 艾塞那肽
12、(exendin-4）,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,用法：第一个月：5ug 每日两次，皮下第二个月：10ug 每日两次，皮下,食物 摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应：血糖,细胞:,DPP4 抑制剂,肠促胰岛素,选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,主要作用机制 提升肠促胰岛素活性和水平 ：DPP-4抑制剂可以阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和GIP完整分子结构保持的时间得以
13、延长，间接增加胰岛素分泌 抑制胰高血糖素激素分泌 延缓胃排空 动物实验：B细胞增殖，数量增加,2006年10月,美国FDA批准了首个DPP-4抑制剂西格列汀(Januvia)用于临床,次年又批准了西格列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用。 2009年11月，国家食品药品监管局（SFDA）正式批准磷酸西格列汀（捷诺维）在中国用于治疗2型糖尿病。,延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片sitagliptin ( Januvia ), 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处
14、 提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用 效果因素,T2DM联合疗法的原则,胰岛素的分类及剂型,动物胰岛素 人胰岛素短效：礼来优泌林R、诺和诺和灵R、拜耳重和林R中效：优泌林N、诺和灵N、重和林N预混：优泌林30/70、诺和灵30R、重和林30R、诺和灵50R通化东宝（国产）：甘舒霖R、N 、预混 人胰岛素类似物长效：来得时（安万特，甘精）、诺和平（诺和，地特）速效： 优泌乐、诺和锐预混： 优泌乐25/75、优泌乐50、诺和锐30,2010指南更新之一： 中国糖尿病患病率高达9.7%,中国糖尿病人群数量占据全球的1/3 2008年的调查结果显示，在20岁
15、以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5% 每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者 中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育,2010指南更新之二： 中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊断标准：,我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准,静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）,1. 糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加,1) 随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）或 2) 空腹血糖（空腹状态至少8小时没有进食热量）或 3) 葡萄糖负荷后2小时血糖,2. 无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊
16、断,11.1（200）,7.0（126）,11.1（200）,注： 随机血糖不能用来诊断IFG或IGT，只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同： 糖尿病：2小时血糖12.2mmol/L(220mg/dl) IGT：2小时8.9mmol/L(160mg/dl)且12.2mmol/L ( 220mg/dl),2010指南更新之三： 糖尿病控制目标：HbA1c7.0%,新版指南：HbA1c的控制目标应小于7.0%,选定7.0%源于循证医学证据 与IDF即将颁布的新指南保持一致 多项大型循证医学研究（如UKPDS、DCCT等）证明，HbA1c 降至7%能显著降低糖尿病微血管并发症发生率， HbA1c进一步降低可能对微血管病变有益，但低血糖甚至死亡风险有所升高 三项大型临床研究（VADT、ADVANCE和ACCORD）表明，从死亡风险考虑应选择较安全的HbA1c 范围,中国2型糖尿病的控制目标,2010指南治疗路径： HbA1c7.0%作为T2DM启动或调整 治疗方案的重要判断标准,解读2型糖尿病抗血小板治疗推荐,2011中国2型糖尿病防治指南 中华糖尿病杂志2011年1月,谢 谢,
