1、糖尿病患者的血压管理,血压目标值？,目 录,如何选择降压药物？,如何解决达标难的问题？,如何早期干预糖代谢异常？,高血压合并糖尿病患者应将血压降至什么水平？,2011年2月Hypertension研究证实T2DM患者应根据是否合并血管并发症制定个体化降压治疗目标 2011年1月ADA糖尿病指南强调糖尿病患者应个体化制定血压目标值,Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934,2011年2月28日Hypertension在线发表：,Intensive Blood Pressure Control Affects Cere
2、bral Blood Flow in Type 2 Diabetes Mellitus Patients,Kim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of print,研究目的： 评价强化降压治疗3个月和6个月对2型糖尿病患者大脑血流速度（CBFV）的影响 研究对象： 17例合并微血管并发症的2型糖尿病的患者，18例无微血管并发症的2型糖尿病患者，16例非糖尿病的高血压患者,在2型糖尿病患者中强化降压对脑血流的影响,强化降压治疗后， 无微血管并发症的T2DM患者出现一过性大脑血流速度下降 合并微血管并发症的T2DM患者出现持续进展的
3、大脑血流速度下降,Kim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of print,采用经颅多普勒超声检测右大脑中动脉近端血流量表示大脑血流速度（CBFV）,*P0.05 vs.基线；#P0.05 vs.3个月；P0.05 vs.高血压； P0.05 vs.2型糖尿病,糖尿病患者降压治疗目标应个体化,Kim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of print,结论： 2型糖尿病患者脑血管自动调节功能受损 为达到最佳的心血管获益，T2DM患者在早期发生高血压、大脑自动调节功能
4、足以抵消灌注压下降的影响时即应开始强化降压治疗 对于合并血管并发症的患者，降压治疗应个体化，以使血压的下降和CBFV的维持达到平衡状态，达到“最佳”血压优于“血压越低越好”,2011年1月美国糖尿病协会（ADA）公布 最新的糖尿病诊疗指南同样强调个体化制定血压目标,American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S3. American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.,2011ADA指南重要更新之一： “高血压/血压控制”章节中根据新的证据强调个体化制定血压目标的
5、重要性,既往指南关于高血压糖尿病患者血压目标值的推荐,修订的主要依据： ACCORD INVEST,2011ADA最新指南强调： 高血压糖尿病患者应个体化制定血压目标值,2011ADA推荐的糖尿病患者血压目标值： 收缩压130mmHg的目标值对于大多数糖尿病患者是合适的（C） 基于患者特征和对治疗的反应，较高或较低的收缩压目标值可能是合适的（B） 糖尿病患者舒张压应降至80mmHg（B）,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33:S11-S61. American Diabetes Association. Diabetes Ca
6、re 2011;34:S11-S61.,糖尿病患者：强化降压未显著降低主要终点， 仅显著降低卒中和非致死卒中风险,The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-85.,标准降糖组：强化降压降低主要终点 强化降糖组：强化降压未能降低主要终点,The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-85. American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.,标准降糖组 （目标A1C：7.0%-7.9%）,强化降压(收缩压目标值
7、120mmHg),标准降压(收缩压目标值140mmHg),强化降糖组 （目标A1C：6.0%）,标准降糖治疗与强化降糖治疗亚组分析的异质性：P=0.08,ACCORD研究关于糖尿病患者强化降压的启示,启示一： 收缩压从130mmHg降至120mmHg可能并不能进一步降低冠脉事件或死亡，降低血压的大部分获益在血压140mmHg时即可获得 启示二： 对于目标A1C 7.0%-7.9%的患者，强化降压（目标收缩压120mmHg）可能获益；对于目标A1C 6.0%的患者，强化降压的获益可能被削弱,American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:
8、S11-S61.,糖尿病合并冠心病患者血压目标值130/80mmHg？ 来自INVEST研究的启示,Cooper-DeHoff RM, et al. JAMA. 2010;304(1):61-68.,差异在随访30个月后开始显现，并持续至5年,INVEST结果：对于糖尿病合并冠心病患者，强化降压(收缩压130mmHg)与常规降压(收缩压130-140mmHg)相比，未减少主要心血管事件，却显著增加死亡风险,基于ACCORD和INVEST研究： 2011ADA修订糖尿病患者“血压目标值”,强化降压无明显不利作用，有卒中获益的趋势，其获益的潜在异质性与强化降糖有关，这些均说明既往推荐的血压目标值需
9、要进一步的分析和结果支持。 对于个体患者，根据其对治疗的反应、治疗耐受性和个体特征，制定较140mmHg时预后将更差,Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.,2011年6月21日 Circulation荟萃分析: 2型糖尿病患者/IFG/IGT患者的血压目标值,13项RCT 37736例糖尿病/IFG/IGT患者 随访4.81.3年 标准降压：SBP140mmHg 强化降压： SBP135mmHg Less强化降压：SBP130mmHg-135mmHg More强化降压：SBP130mmHg,强化降压降低全因死亡10%： 主要是由
10、SBP130-135mmHg的试验驱动,卒中,全因死亡,糖尿病患者血压目标,卒中,强化降压降低卒中风险17%： SBP130mmHg获益更显著，降低卒中47%,糖尿病患者血压目标,强化降压降低显性肾病风险27%： SBP130mmHg获益更大，降低显性肾病36%,显性肾病,糖尿病患者血压目标,贝叶斯随机效应模型敏感性分析： 强化降压降低全因死亡和卒中风险,Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.,糖尿病患者血压目标,其他结果,强化降压组与标准降压组CV死亡、心梗和心衰均无显著性差异，但均趋向有利于强化降压组，主要是由SBP130-1
11、35mmHg的试验驱动 强化降压组较标准降压组显著增加严重不良事件(SAE)20%，130mmHg的试验SAE风险增加幅度更大(40%),Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.,糖尿病患者血压目标,结论,该研究证据表明强化降压(135mmHg)降低2型糖尿病/IFG/IGT患者的大血管事件（死亡和卒中）风险 与ACCORD试验标准治疗组达到的血压133.5mmHg相似，治疗目标值130-135mmHg是可接受的(acceptable) 对于卒中风险较高的患者可考虑更强化的目标值120mmHg 然而，收缩压130mmHg时，靶器官存
12、在异质性，虽然可使脑血管获益，但会增加严重不良事件风险，且心、肾和视网膜终点缺少获益,Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.,糖尿病患者血压目标,高血压合并糖尿病患者如何选择降压药物？,各国指南一致推荐：ACEI/ARB作为糖尿病高血压首选降压药或基础用药 RAS抑制剂对糖尿病高血压患者具有更为优越的肾脏保护作用 RAS抑制剂独特肾脏保护的作用的病理生理基础：糖尿病肾脏存在RAS过度激活,Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934,各国指南一致推荐： A
13、CEI/ARB作为糖尿病高血压首选降压药或基础用药,为什么RAS抑制被推荐为糖尿病高血压首选或基础降压药物？,RAS抑制剂在有效降压、与其他类降压药物同等减少心血管事件的同时，对糖尿病高血压患者具有更为优越的肾脏保护作用 RAS抑制剂独特肾脏保护的作用的病理生理基础：糖尿病肾脏存在RAS过度激活,糖尿病高血压降压药物选择时的考虑因素,降压达标,安全性 依从性,心肾保护作用,代谢影响,2010中国糖尿病患者血压管理共识,RR of ESRD,干预组,对照组,RR (95%),有利于其他药物,所有试验(13),304 / 11065,525 / 26024,ACEI/ARB vs 其他抗高血压药物
14、,有利于 ACEI/ARB,0.5,1.0,1.5, 500 患者 (9), 500 患者 (3),无糖尿病 (8),仅伴糖尿病 (4),45 / 596,133 / 1415,130 / 6584,160 / 4426,63 / 579,140 / 1142,203 / 15958,305 / 10011,0.87 (0.75-0.99),0.68 (0.48-0.96),0.76 (0.61-0.95),0.80 (0.59-1.08),0.89 (0.74-1.07),Lancet荟萃分析：RAS抑制剂较其它降压药物 更有效保护肾脏、延缓肾病进展,Juan P Casas, Lancet
15、 2005; 366: 2026-33,13项比较ACEI/ARB与其他降压药物对终末期肾病发生率的影响的试验(n=37089),RAS抑制剂被推荐为糖尿病高血压首选降压药或基础用药： 主要源于其卓越的循证证据，尤其是对肾脏独特的保护证据,五大类降压药物在糖尿病患者中的循证医学证据分析,RAS抑制剂独特肾脏保护作用的病理生理基础： 糖尿病肾脏存在RAS过度激活,Toma I, et al. J Clin Invest 2008;118(7):2526-2534.,1400 1200 1000 800 600 400 200 0,肾小球旁器肾素含量（um2）,非糖尿病小鼠 （n=4）,糖尿病小鼠
16、 （n=4）,*,*P0.05 vs 非糖尿病,糖尿病小鼠,非糖尿病小鼠,AA：入球小动脉；G：肾小球；绿色荧光代表肾素,糖尿病小鼠肾小球旁器肾素含量较非糖尿病显著增加,高葡萄糖促进肾小球系膜细胞产生Ang II,从雄性Sprague-Dawley大鼠肾脏分离肾小球系膜细胞，进行细胞培养，并暴露于不同浓度（5-60mmol/L）的葡萄糖浓液中，放置24小时。采用ELISA法进行检测AngII,Singh R, et al. Diabetes. 1999;48(10):2066-73.,*P0.05 vs 葡萄糖5mmol/L,Ang II促进糖尿病肾病发生发展的机制,Leehey DJ, et
17、 al. Kidney Int 2000;58(Suppl 77):S93-S98. 谌贻璞. 中华内科杂志 2008;47(11):888-890.,RAS抑制剂防治糖尿病肾病的可能机制,血压依赖性效应,通过改善全身高血压进而改善肾小球三高（肾小球内高压、高灌注、高滤过）,非血压依赖性效应,直接扩张 出球小动脉,改善肾小球滤过膜选择通透性,保护肾小球足细胞,减少肾小球内细胞外基质蓄积,降低蛋白尿，延缓CKD进展,谌贻璞. 中华内科杂志 2008;47(11):888-890.,RAS抑制剂,高血压合并糖尿病患者通常难以单药达标，如何解决？,糖尿病高血压患者通常需要多种降压药物联合治疗方能使血
18、压达标 各国指南一致推荐高血压糖尿病患者应以ARB/ACEI为初始或基础降压药物，必要时加用利尿剂、CCB等,Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934,UKPDS,ABCD,MDRD,HOT,AASK,需要的降压药物数量,IDNT (135/85),IRMA2 (135/85),RENAAL (140/90),Update from Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,众多临床试验证实：糖尿病患者通常需要多种降压药物联合治疗方能使血压达标,0 1
19、2 3 4,2008ASH糖尿病降压声明： 糖尿病患者应起始以ARB/ACEI为首选或基础降压药物,以ARB/ACEI为基础，联合利尿剂/CCB,高血压患者应重视早期干预糖代谢异常,高血压一旦合并糖尿病即为高危/极高危患者，心血管事件风险极高 应将高血压防治的关口前移：重视早期糖代谢异常的筛查和干预，预防糖尿病,Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934,从正常高值血压开始，一旦合并糖尿病患者即为： 心血管“高危”或“极高危”人群,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6):1105
20、-87.,2007ESH/ESC高血压危险分层,高危人群试验极少能将5年主要CV事件率降至12%-14%以下 （除非大量应用血运重建术）,Zanchetti A. J Hypertens. 2009; 27:1509-1520.,在5年主要CV事件率相对较低（8%-10.6%）的四项试验中，血运重建率极高：ACCOMPLISH研究中血运重建率是主要CV事件率的2倍，CAMELOT研究中为3倍，PEACE和EUROPA研究中均为1倍,低危人群试验中5年主要CV事件率则通常可降至3%-6%,Zanchetti A. J Hypertens. 2009; 27:1509-1520.,高危患者虽然能将
21、血压降至较低值（通常130-139 mmHg），但对5年事件率接近10%的试验与事件率仍非常高（15%-40%）的试验进行对比可以发现，一旦患者处于CV高危水平，治疗期间残留的风险水平更多的是依赖于基线时的危险而不是血压所能降低的水平,2009年Journal of Hypertension：对于高危患者，降压治疗的获益存在“天花板效应(Ceiling Effect)”,Zanchetti A. J Hypertens. 2009; 27:1509-1520.,高危人群试验极少能将5年主要CV事件率降至12%-14%以下低危人群试验5年主要CV事件率通常可降至3%-6%,高血压防治“关口前移”
22、、即从高危人群移向低危人群， 重视预防糖尿病： 糖代谢异常的早期筛查和干预,高血压一旦合并糖尿病即为心血管“高危”或“极高危”人群,筛查,干预,高血压患者 2型糖尿病发生风险增加1.5倍,ARIC研究：12550名非糖尿病的受试者，年龄45-64岁，其中高血压3804例，血压正常者8746例，随防6年,30 25 20 15 10 5 0,高血压 正常血压,29.1,12.0,每1000病人年新发糖尿病例数,RR=2.43 95% CI 2.16-2.73,Gress TW, et al. N Engl J Med 2000;342:905-12.,T2D风险增加约 1.5倍,筛查,中国高血压
23、患者合并IGT的比例高， 尤其应重视早期筛查,王鸿懿 孙宁玲 喜杨等.北京大学学报(医学版) 2007;39:603-606 王志华 初少莉 陈绍行等。高血压杂志 2005;13:504-509 孟祥云 吕建庄 赵清波等。临床心血管杂志2008;24:470-471 班安然 曹雪霞。临床内科杂志。2007;24:400-402 刘伟斌 朱恒青 张志彬。中华高血压杂志。2007;15:157-158,在美国糖尿病预防计划（DPP）研究中的3234例糖耐量减低（IGT）患者模拟一生中累计的2型糖尿病发生率,超过80%的IGT患者在其一生中 将可能发展为2型糖尿病,Herman et al. Ann
24、 Intern Med 2005;142:32332,约1/4中国高血压患者合并IGT,筛查,5206例中国门诊高血压患者的横断面研究：糖代谢异常是常见的危险因素，但自然筛查率低,高血压+ IGT/DM/IFG,高血压+ 糖尿病,患者率%,51.4%,24.2%,1/2中国高血压患者存在糖代谢异常，但68.4% 是在本次研究中强制筛查才被发现,1/4中国高血压患者合并糖尿病，但32.8% 是在本次研究中强制筛查才被发现,本次就诊前血糖状态,本次就诊后血糖状态,现实状况：中国高血压患者中 糖耐量异常发生率高、筛查率低,Zhao D. China Consider Study on GWICC 2
25、010.,筛查,ICEBERG BREAKING 研究设计,前瞻性、随机、多中心、对照研究 入选来自9个城市99家2、3级医院的524名心内科医生，随机 教育干预组(进行为期3个月的教育干预：IGT或糖尿病对于高血压患者预后的重要性）：n=266 对照组: n=258 每位医生在基线时及教育干预3个月后均分别连续入选10例高血压患者 终点：医生OGTT或2hPBG的处方率 医生OGTT或2hPBG的处方率分别根据基线时入组的5240例高血压患者和教育干预3个月后入组的5100例高血压患者的问卷调查进行评估,筛查,教育干预提高糖代谢异常筛查率,*,* #,*,* p0.0001 vs. 基线 *
26、 * p=0.4458 vs. 对照 # p=0.08 vs. 对照,3个月后，两组OGTT检测率均显著提高，教育组OGTT检测率高于对照组，尽管差异未达到统计学意义,OGTT或 2hPBG处方率,%,筛查,教育干预显著提高对T2DM高危患者的筛查率,经3个月教育干预后，教育组对几种T2DM高危患者亚组的OGTT或2hPBG检测率显著高于对照组,P=0.0023,P0.0001,P=0.0049,P=0.0118,OGTT或 2hPBG处方率,%,筛查,早期筛查是前提，早期干预是关键,ICEBERG BREAKING研究证实： 教育干预可提高糖代谢异常的早期筛查率,荟萃分析：五大类降压药中，
27、ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险,Elliott WJ. Lancet 2007; 369: 2017.,对2006年9月15日以来的22项随机双盲研究进行荟萃分析，共包括143,153例非糖尿病的患者,干预,缬沙坦：目前唯一以主要终点被证实可预防糖尿病的降压药物 目前唯一被证实可预防IGT进展为糖尿病的降压药物,缬沙坦组,安慰剂组,糖尿病发生率（%）,（年）,新发糖尿病风险显著降低,P 0.001,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,迄今最大规模糖尿病预防研究,9306例IGT合并CV风险的患者，中位随
28、访5年,13.1%,缬沙坦组,(n=7,649),16.4%,氨氯地平组,(n=7,596),缬沙坦较氨氯地平 显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,糖尿病发生率 (%),23%,p0.0001,Julius et al. Lancet 2004; 363: 2022-2031,15,245例高危高血压患者，随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗，平均随访4.2年,*糖尿病诊断标准：空腹血糖7.0mmol/L,新发糖尿病风险降低,缬沙坦较非ARB(50%使用CCB) 显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险,糖尿病发生率（%）,缬沙坦组,非ARB组,3031
29、例血压未达标的日本高危高血压患者，随机接受缬沙坦或非ARB常规治疗（50%的患者使用CCB）。中位随访时间3.27年,7.7%,5.2%,0,2,4,6,8,Sawada T, et al. Eur Heart J 2009;30:2461-9.,33%,P=0.0282,新发糖尿病风险降低,ARB(缬沙坦)显著降低 高血压合并糖尿病或代谢综合征患者心脑血管事件,6.2%,12.5%,心脑血管事件 显著降低,HR 0.46; 95%CI 0.30-0.71,KYOTO HEART研究： 高血压合并代谢综合征（n=1081）,心脑血管事件 显著降低,HR 0.52;95%CI 0.38-0.80
30、,KYOTO HEART研究： 高血压合并糖尿病（n=807）,Kimura S, et al. Eur Heart J 2010;31(Abstract Supplement): 800. Kimura S, et al. Eur Heart J 2010;31(Abstract Supplement):519.,糖尿病/MS,总结,高血压糖尿病患者血压目标值： 2009ESH/ESC：降至130-13980-85，并尽可能接近130/80 2011ADA：大多数患者SBP130mmHg，并根据患者特征和对治疗的反应，个体化制定较高或较低的血压目标值 2011Circulation：SBP130-135mmHg是可接受的 高血压糖尿病患者首选ARB/ACEI RAS抑制剂对糖尿病高血压患者具有更为优越的肾脏保护作用 高血压糖尿病患者通常需要多种降压药物联合治疗方能使血压达标 ARB/ACEI为基础，联合利尿剂、CCB等 高血压患者应重视早期干预糖代谢异常 ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险 缬沙坦是目前唯一以主要终点被证实可预防糖尿病的降压药物,谢谢！,
