1、1,脓毒症、脓毒症休克 多器官功能障碍综合征,2011年11月24日,2,严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)。是临床危重患者的最主要死亡原因之一。来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，临床救治工作有极大困难，现代危重病医学面临的突出难题。,概 论,脓毒症(Sepsis)：,3,脓毒症,全球性的威胁和挑战， 患病率约为人口的 3/1000， 全球总病例数约1800万/年， 相当于丹麦、芬兰、爱尔兰 和挪威人口的总和； 美国患病人数为75万/年； 欧洲为13.5万/年。,全世界死亡人数超过1.4万/天； 美国21.
2、5万/年， 美国非心脏 ICU 死亡的主因。 有相当的死亡病例没有计算在内， 而归咎于原发病。,美国平均治疗费用约$2.2万/例， 年耗资近$200亿； 欧洲年耗资近$100亿； 截至1995年， 总研发费用已经超过$10亿,发病人数正以年1.5的 比例增长； 过去10年间，增加病例139%， 且有继续增加的趋势。,跨 世 纪 的 对 人 类 健康 和 经济 发 展 的 重 大 挑 战,4,脓毒症与其它严重病症的比较,脓毒症的发生率,脓毒症的死亡率,Cases/100,000,National Center for Health Statistics, 2001. American Cance
3、r Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.,AIDS,Colon,Breast,CHF,SevereSepsis,AIDS,Breast Cancer,AMI,Severe Sepsis,5,脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较,50%,40%,30%,20%,10%,脓毒症,急性心梗,1960年 1995年,6,死亡率与经济学,国外文献资料,严重感染患者28天 住院病死率平均为 28 50 % 医疗费用：欧洲 76 亿 欧元美国 167 亿 美元,7,新 世 纪
4、的 挑 战,严重感 染 - 发 展 趋 势1、 人口老龄化 （ 不仅限于西方国家 ）2、 某些慢性疾病（ 如糖尿病 ）生命延长严重感染危险性增加 3、介入性技术和装置推广应用,8,新 世 纪 的 挑 战,免疫功能低下：肿瘤治疗、器官移植、HIV患者群体扩大细菌耐药性与院内感染难以控制,9,脓毒症1991年芝加哥的定义,10,全身炎症反应综合征 （SIRS systemic inflammatory response syndrome）,符合2个或2个以上下面的条件： 1 T 38C or 90 beats/min 3 RR20 breaths/min or PaCO212000/L or 10
5、% immature forms,Bore RC, etal Chest, 1992,101:1644-55,11,脓毒症 Sepsis 感染+损伤性全身炎症反应综合征（SIRS systemic inflammatory response syndrome） 严重脓毒症(Severe Sepsis) 脓毒症+急性器官功能不全； 脓毒症休克 脓毒症+液体复苏难以纠正的血压 多器官功能障碍综合征 Multiple Organ Dysfunction Syndrome(MODS/MOF),Bore RC, etal Chest, 1992,101:1644-55,12,13,脓毒症常见病原菌,Se
6、psis常指由病原微生物而致，包括革兰阳性或阴性细菌、病毒、立克次体、真菌等而IS多指由其他因素而致，如急性胰腺炎、严重的创伤、灼伤、缺氧等Sepsis的诊断并不需要阳性的血培养结果在过去十年，引起脓毒症的病原菌以革兰阴性杆菌最常見，近年来 阳性菌如金葡等逐步增加。,14,脓毒症常见病原菌,大約20%-30%的病人找不到原发病灶 目前根据美国CDC国家院內感染监视(NNIS)的统计资料显示院內血源性感染最常見，主要是凝固酶阴性的葡萄球菌（Cogulase-negative Staphylococcus CNS），金黄色葡萄球菌（S. Aureus），肠球菌（Enterococcus）及真菌（C
7、andida species）。特別是真菌菌血症(fungemia)死亡率高达50%,15,发病机制,16,1、SIRS的实质是机体过多释放炎症介质 2、SIRS是机体对各种刺激失控 反应 3、 SIRS是炎症介质增多引发 的介质病-瀑布效应,17,SIRS的实质是机体过多释放炎症介质,TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，并在体内形成“瀑布效应”（cascade effects）样链锁反应，引起组织细胞损伤 信号转导通路（G蛋白、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）和核因子-B（
8、NF- B）在调控病理生理反应中发挥关键作用,18,SIRS是机体对各种刺激失控反应,1） 局部炎症反应 ：炎症反应和抗炎症反应程度对等，仅形成局部反应 2） 有限的全身反应：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡 3） 失控的全身反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应即SIRS 4） 过度免疫抑制：形成代偿性抗炎症反应综合征导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染，出现Sepsis 5） 免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，导致MODS,19,脓毒症发生和发展机理,创伤、感染和休克均可以诱发失控的全身炎症反应 失控的全身炎症反应可以造成免
9、疫功能紊乱和血液高凝 免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加 血液高凝导致DIC和大量纤维蛋白在血管床沉积，造成器官出血和缺血性损伤 上述病情发展将最终导致器官衰竭,感染、创伤、休克局部炎症全身炎症适度反应 免疫反应紊乱 血液高凝痊愈 脓毒症、DIC、脓毒性休克MODS、MSOF,20,临床特点,21,二个加快和二个异常：即呼吸频率与心率加快，体温与外周白细胞总数或分数异常（见诊断标准） 二高：机体呈高代谢状态：高耗氧量，通气量增加，高血糖，蛋白质分解增加，呈负氮平衡；高动力循环状态：高心输出量和低外周阻力 一低一过度：一低：脏器低灌注，出现低氧血症、急性神志改变如兴奋、烦躁
10、不安或嗜睡、少尿、高乳酸血症；一过度：即过度炎症反应使血种多种炎症介质和细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8的含量及内源性一氧化氮浓度与C反应蛋白的测定数值明显高于正常,22,临床分期,23,全身感染或脓毒症：疾病的早期，T异常过高或过低；P增快，R加快；WBC异常、增高或减少 严重脓毒症：全身感染或脓毒症加以下任意一项：精神状态异常；低氧血症；高乳酸血症；少尿 脓毒症休克：脓毒症+血压下降、微循环充盈差，对输液和（或）药物治疗反应良好 难治性脓毒症休克：脓毒症休克+血压下降、微循环充盈差持续1h，需用正性血管活性药物 MODS发生DIC、ARDS、肝、肾及脑功能障碍及其中的任何
11、组合 死亡,24,脓毒症的诊断,25,2001年华盛顿会议ACCP/SCCM2001年12月，在美国华盛顿召开由美国危重病学会、欧洲加强治疗学会、美国胸科医师学会、美国胸科学会和外科感染学会等五个欧美学术团体组织的“国际脓毒症定义会议”， 会议对脓毒症相关定义的重新认识与评价，制订了脓毒症的诊断标准。,26,Sepsis =Infection+SIRS细菌侵入 临床体征,27,2001年华盛顿会议ACCP/SCCM,1.sepsis、severe sepsis、septic shock等概念维持1991年的描述。 2.SIRS的概念有用，1991年标准缺乏特异性过于敏感。 3.sepsis相关
12、定义不能精确的反应机体对感染反应的分层与预后。 4.提出了一系列症状与体征用于临床诊断，能较好的反应机体对感染的临床反应。 5.根据对机体免疫反应和生化学特征的研究，制定了分阶段系统，希望建立一个类似肿瘤淋巴结转移(TNM) 分类系统，清晰而又准确的反映器官功能障碍程度。,28,常规诊断标准 一般指标：体温升高、寒战、心率快、呼吸急促、白细胞数改变 炎症指标：血清C反应蛋白或降钙素原增高 血流动力学指标：高排、低阻、氧摄取率降低 代谢指标：胰岛素需要量增加 组织灌注变化：皮肤灌流改变、尿量减少 器官功能障碍：尿素氮和肌酐增高、血小板数降低或其他凝血异常、高胆红素血症等,29,国际脓毒症定义会议
13、关于脓毒症诊断的标准（2001）,明确或疑似的感染，并伴有下列某些征象： 一般指标(感染参数)发热(中心体温38.3C) 低温(中心体温36.0C) 心率90次/min或大于不同年龄段正常心率范围 2个标准差气促30次/min意识改变明显水肿或液体正平衡(20m1/kg超过24h)高糖血症(血糖7.7mmo1/L或110mg/dl)无病史,30,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）, 炎症反应参数： 白细胞增多症(白细胞计数12109/L) 白细胞减少症(白细胞计数4109L) 白细胞计数正常、但不成熟白细胞0.10 血浆C反应蛋白正常值2个标准差 前降钙素正常值2个标准差,31
14、,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）,血流动力学参数： 低血压: 收缩90mmHg (1mmHg=0.133kpa)平均动脉压70mmHg, 或按年龄下降2个标准差 混合静脉血氧饱和度: 0.70 心排指数: 3.5Lmin-1m-2,32,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）,器官功能障碍指标 低氧血症(PaO2/FiO2300 mmHg) MAP70mmHg，或成人SBP下降40mmHg 急性少尿(尿量0.5m1kg-1h-1或45mmo1/L的渗透浓度至少2h) 肌酐增加5mg/L 凝血异常(国际标准化比率1.5或活化部分凝血激酶时间60s) 腹胀(肠鸣音消
15、失) 血小板减少症(血小板计数100109/L) 高胆红素血症(总胆红素40 mg/L或70mmol/L,33,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）, 组织灌流参数： 高乳酸血症(3mmol/L) 毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花 斑 定义为一个由微生物所引发的病理过程 在儿童，70是正常的(正常参考值为0.750.80)，因此不应被视为脓毒症的 征象,34,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）,对儿童来讲，3.55.5Lmin-1m-2是正常的，因此在新生儿和儿童不应被视为脓毒症表现 对婴幼儿，诊断标准是机体炎症反应的体征或症 状再加上 感染，并且伴有发热或低温
16、(直肠温度38.5或35)、心动过速(低温时可以缺乏) 及至少有意识障碍、低氧血症、血乳酸升高和跳 跃式脉搏4项中1项器官功能改变的提示,35,国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的标准（2001）,符合（一）中的两项以上和（二）中的 一项以上指标即可诊断为脓毒症在以上的基础上出现（四）中的任何一项以上指标者诊断为严重脓毒症（包括MODS）,36,脓毒症的分阶段诊断,37,PIRO基本内容 易患因素(predisposition)：指脓毒症患者病前的基础状况、对疾病及治疗的反应性、对脓毒症的易感性(遗传背景与基因多态性)等感染或损伤(infectioninsult)：主要涉及感染的部位、性质和程度
17、、致病微生物种类及其毒性产物、药物敏感性等,38,PIRO基本内容机体反应(response)：采用的指标和(或)标示物能够准确、客观地反映机体反应严重程度，通过临床流行病学观察以确定新的指标是否有助于脓毒症患者的分层分析器官功能障碍(organ dysfunction)：希望建立一个类似肿瘤患者诊断的肿瘤淋巴结转移 (TNM)分类系统，清晰而又准确地反映器官功能障碍程度根据以上PIRO作为脓毒症的“分阶段诊断统”(staging system)，从而可以比较客观地反映病情的轻重程度，进一步完善脓毒症的诊断,39,PIRO的依据,项目 现有指标 可能新增指标易感性 基础疾病及其对寿命的影响；
18、炎症反应因子(TNF、IL-l、CDl4)； 文化及宗教背景；年龄；性别 病原体与宿主疾病相互作用的不同特点感染状况 培养及药敏试验；感染 病原体产物的检测脂多糖(LPS)、甘控制状况； 露聚糖、细菌DNA；基因转录因子宿主反应 SIRS;其他脓毒症反应； 炎症激活的非特异性标记物(如前降钙素休克; C-反应蛋白 IL-6)；宿主免疫受损指标如人类白细胞 抗原-DR(HLA-DR)；特异性治疗靶向蛋白C、TNF、血小板活化因子(PAF)器官功能障碍 受损或衰竭器官数；器官 细胞对损伤反应的动态评价(细胞凋亡受损评分(MODS、脓毒症相 细胞病理性缺氧，细胞应激反应关器官衰竭评估等),40,41
19、,脓毒症治疗,42,Sepsis,复方制剂多靶点治疗,集束 Bundle,机体平衡治疗理论,平衡 Balance,43,拯救脓毒症战役（SSC）2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗指南强调“早期复苏，应在确定存在组织低灌注的第一时间，而不是延迟到患者入住ICU后实施”。强调第一时间应用血必净，在确定存在脓毒症发病危险因素的第一时间，而不应在发生严重脓毒症之后再治疗。,早期治疗,44,Sepsis,第一时间治疗,机体平衡治疗理论,早期Early,平衡 Balance,45,集束治疗 (BUNDLE),脓毒症的治疗不是单纯一药一种方法的问题，而是对脓毒症整个疾病进行综合评估、分层、分时，因时、因地
20、、因人采用综合治疗的问题，也就是近期提出的 的概念。最为发人深思的就是要采用 ，把脓毒症当作一个整体，要正确处理好局部（感染灶）与整体关系、致病因子与机体抵抗力的关系，采用审时度势、因势利导，达到战而胜之目的。如在脓毒症早期应用遏制理论，采用“实则泻之”以使病势得以控制，继之“扶正祛邪”，补正气增加患者的免疫调理功能，辅之以抗感染。同时因地、因人实行阶段性、个体化原则，“补不足、损有余”， ，只有致病因子和抗病因素达到平衡，脏器功能间达到和谐，就能使机体逐渐恢复。,“捆绑式治疗”或“集束治疗”,中医整体观的治疗观点,使各个器官达到一种稳态趋势,46,靶点一：内毒素 靶点二：炎性介质 靶点三：免
21、疫功能 靶点四：凝血平衡 靶点五：保护组织器官,集束治疗,47,靶点一：内毒素,外源性：抗菌药物（尤其是-内酰胺类*）导致革兰氏阴性菌释放其富含的大量游离内毒素；内源性：急腹症、创伤、手术、休克等应激状态也可致肠粘膜屏障破坏，肠源性内毒素侵入血液循环，形成内毒素血症。内毒素具有多种损伤组织与器官的作用，能激活补体系统和凝血纤溶系统，刺激单核巨噬系统释放氧自由基、前列腺素及多种细胞因子（如IL、TNF），造成细胞损伤和全身代谢紊乱，引发发热和低血压，形成脓毒症级联反应内毒素是脓毒症和多器官功能障碍综合征的原动力*,48,靶点二：炎性介质,抑制早、晚期炎性介质，阻断炎症级联瀑布反应 高迁移率族蛋白
22、B1（HMGB1）作为重要晚期炎症介质参与了脓毒症的发病过程；Sungen-Cullberg等追踪观察了64例脓毒症患者144h ，血清HMGB1水平持续升高，在测试结束时，TNF-、IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子水平已很低，而HMGB1的浓度却高出他们的300倍；另有临床报道：术后大出血患者合并失血性休克24内血清HMGB1显著升高，持续至72h，且随患者血压恢复和临床症状改善而降至正常范围；创伤性脓毒症合并器官功能障碍患者血清中HMGB1水平显著升高，并且未存活的脓毒症患者血清HMGB1水平明显高于存活者。,49,靶点二：炎性介质,抑制早、晚期炎性介质，阻断炎症级联瀑布反应,HM
23、GB1与TNF-和IL-1的动力学特点比较示意图,50,靶点三：免疫功能,HLA-DR在多个方面参与免疫调节，控制机体免疫应答的发生及其强度，通过调控单核细胞HLA-DR的表达水平，可有效发挥免疫调节作用。,51,靶点四：凝血系统,保护MODS患者内皮细胞，降低APACHEIII评分,血管内皮细胞损伤在MODS发生发展中起着重要作用，即导致免疫失衡及凝血机制紊乱。在内毒素、促炎细胞因子等的刺激下，循环血中一些特定物质水平升高，包括：血管性血友病因子（vWF），血栓调节蛋白（TM），血管活性物质内皮素（ET），标志内皮细胞出现损伤。,52,靶点四：凝血系统,有效恢复凝血与纤溶系统的动态平衡,脓毒
24、症患者常伴有严重凝血功能障碍，凝血系统的激活和炎症反应相互促进、相互影响，共同形成了脓毒症的病理生理过程。,53,靶点五：保护组织器官,迅速改善脓毒性休克组织低灌注和氧代谢障碍,脓毒性休克患者由于失控的炎症反应导致早期高排低阻的血流动力学变化，同时伴有动静脉血氧分压差缩小、血清Lac浓度升高等氧供需失衡，以及介导多种细胞因子的释放，临床上主要表现为组织低灌注、低血压、细胞缺氧、酸中毒等表现。,54,Sepsis,55,乌司他丁 血必净 血液净化治疗 免疫调节治疗,平衡治疗,56,平衡治疗,维持免疫炎症调节功能的平衡 恢复凝血和纤溶系统的动态平衡,57,拮抗内毒素 抑制炎性介质 改善免疫功能 恢复凝血平衡 保护组织器官,平衡治疗,58,注意并发症,深静脉置管 气管插管、气管切开 机械通气,59,谢谢！,
