1、精神发育迟滞与CNV 的全基因组分析,公晓红,疾病定义及分类,概念：一组起病于中枢神经系统发育成熟以前（18岁），由于遗传因素、环境因素或社会心理因素等各种原因所引起智力发育低下和社会适应困难。 分类类别 IQ 心理年龄 社会功能 生活自理 言语功能 70.1 轻度 50-69 9-12 较差 可自理 基本正常 70.2 中度 35-49 6-9 差 帮助自理 词汇贫乏 70.3 重度 20-34 3-6 显著缺损 不能自理 严重受损 70.4 极重 20 3 完全丧失 完全不能 完全不能 70.9 其它或待分类的精神发育迟滞,流行病学,据国际文献资料报道患病率多在1-10之间 WHO(198
2、5年): 轻度 3%；中重度 0.3-0.4% 我国29省市(1987年)：1.3% 我国8省市(1985-1990年)：1.2%；(轻度60%，中重极度40%),病因学,染色体病： XXY综合征(Klinefelters综合征) 21染色体三体(唐氏综合征) 18染色体三体13染色体三体5p缺失综合征(猫叫综合征)脆性X综合征 遗传代谢性疾病：苯丙酮尿症，半乳糖血症，结节性硬化，先天性甲低等 围产期有害因素：感染、酒精、药物、营养、健康状况、窒息、产伤 出生后因素：惊厥、核黄疸、中枢神经系统感染、外伤、后天社会心理因素,遗传学研究,目前已确认的致病基因绝大多数为X-连锁基因 拷贝数变异(Co
3、py Number Variation，CNV) 是指一段DNA片段数目发生变异，包括缺失和重复，片段长度范围从1kb到几个Mb不等。拷贝数变异导致的基因组失衡成为复杂遗传疾病的一个重要致病因素,遗传检测技术,Karyotyping,FISH,MLPA,BAC array CGH,CGH array SNP array,高分辨高通量的芯片技术,研究对象和方法,对象：230个精神发育迟滞病例（165男性，65女性）和50个正常对照进行检测（25男性，25女性）。 实验方法：Affymetrix SNP 6.0芯片 数据分析：在Affymetrix Genotyping Console 3.0.2
4、软件中，以连续探针数目大于10个，并且片段长度大于50kb作为确定CNV的标准。,初步结果-概述,初步结果-1,在多个个体中出现的相同或者彼此相互重叠（recurrent/overlapping）的CNV区域已知的病理性位点-致病基因的精细定位新发现的重复性CNV区域-病理性意义？,22q13.3缺失综合征(包括SHANK3基因),gong-72 del(22)(q13.33;q13.33)(0.11MB),22q13.3缺失综合征,22q13.3缺失综合征以发育障碍，肌张力减退，延迟或者缺失的言语，孤独症样行为，面部畸形为特征。该病的发病率尚不清楚，男女患病比例无差异。 SHANK3(PRO
5、SAP2)基因是该区域上最强的一个疾病候选基因。作为突触后膜的一个骨架蛋白，调控突触的结构。参与构成Neuroligins-Nurexins信号通路。,-Nature Genetics, 2007,Durand 等在孤独症谱系障碍患者中发现多个SHANK3基因的错义突变或者移码突变。同时发现， SHANK3基因的拷贝数变异引起不同的临床表现，提示神经发育过程中重要基因的剂量效应。,在230个智力低下患者中，发现了5个22q13.33区域的缺失或者重复，频率达到2%。 这5个CNV都包括SHANK3基因，其中最小的区域为110kb, 仅包括4个基因。高度提示SHANK3基因是与智力低下相关的一个
6、致病因子。,9p13.1 区域,CASPR3 （CONTACTIN-ASSOCIATED PROTEIN 3）,CNTNAP3 是neurexin家族的一个亚族，参与细胞粘附和细胞间的联系。. 在成人脑组织、肾脏、和脊髓，以及胎儿脑中高表达。脑组织中表达部位最高的为小脑、尾状核、海马和黑质。,初步结果-2,罕见的大片段CNV区域,Gong-22 Del(2)(q33.1-q33.3)(7.57MB),Gong-22,2q33.1-q33.3,既往报道的症状神经精神系统：精神发育迟滞/发育延迟，小头畸形，肌张力减退，多动；口面部异常：腭裂；肾异位；成比例的矮小身材；关节松弛；婴儿喂养困难等 对我们的病例进行详细的临床症状和体征的描述 对该区域上的功能候选基因进行研究,工作展望,完成所有样本的CNV数据分析。对可能的病理性意义CNV的个体进行详细的临床表型描述;对父母样本进行检测，以判断该变异是新发生的还是遗传的。 采用其他统计方法（dCHIP,自主算法）以及实验方法对重点样本进行验证。 缩小候选区域，确定下一步研究基因，在细胞、动物等多水平进行病理机制的探索。,谢谢！,
