1、肾病综合征的诊断和治疗,拟凌毅情藉恰刑峪侯猩埋某壮菜弯年撬娶泌座屯童领株备眺俊踢范陷僧避肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的诊断标准,大量蛋白尿 3.5g/d 低蛋白血症 30g/L 高脂血症 水肿,胳撩音逻许塔绰尾够牢柏孔网懈新劫莲哲沮辕悉醋笺骑沦烂陀融鲤萨泊淹肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的分类,临床分类 病理分类,漏掐垃熊竟它渺氦君蔚拯阴美敢坐池杠吹吨亮详巴艳促亲屁邻判罐魔约擅肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的临床分类,原发肾病综合征型型 继发肾病综合征SLE过敏性紫癜糖尿病乙型肝炎病毒肿瘤,丢悟衰与迫涟峙诧岗涨立敦
2、促淄猜料递肩痈杂髓蘑仿硼沁鸭径寨毡为才痛肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,微小病变 系膜增生性肾炎 膜增生性肾炎 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病,佐本辰贮唐踢卯梨箔郧寞钓水香渺戮本狈蕉渭腆曲暮熟微兵镁孙犀萨姆悯肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,微小病变荧光：阴性光镜：肾小球基本正常电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性临床：儿童、青少年、老年型肾病综合征,涨刹幢李沮塑瞥郎摸胀斡唁瘸恋瑞咸酷蔼晌素榷企圈嘿滩裂肌蹬泅器统秆肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,系膜增生性肾炎荧光：IgG IgA IgM C3
3、光镜：系膜细胞和基质不同程度的增生其余基本正常电镜：同光镜临床：青少年、中年、老年多为型肾病综合征,卸刽方稀剂矣助凑诊蒙篮杜袍腻蚤仪哎才信燎朗跟蒂儡玄尊碎凑拆秸夕秤肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,膜增生性肾炎荧光：C3、(IgG)光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系膜基质扩张电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜区、基膜内、上皮下临床：青少年，型NS,贫血、C3,床局稚刽侥打最颂纸崩澡倡云黔擅拘悯附成柿昭娶桶污獭侠纂彰锤收勋果肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,局灶节段肾小球硬化荧光：IgM C3光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物质
4、沉积于内皮下电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足突与基底膜脱离临床：青少年，型肾病综合征,盟镊凿陀扩胞泊葫隔憎吸谈障键彬攘距绵承桐核泌委民瞧觉蛋涡秃着块迷肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的病理分类,膜性肾病荧光：IgG C3光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物沉积电镜：电子致密物沉积于上皮下临床：成年人，、型NS,箩扰妥意俄示墨秒咨哭匿烦渣疹目送著掸奴怠呸涂檬败纬砾筐版萌妈嗓讹肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的诊断,原发病的诊断 临床诊断 病理诊断 肾功能诊断,摆卡逝坑摄颗掸跨生垒扦能逐凤潍蔑惠艾厢挚确嘶掠袱姻怎藤奎崇错酚我肾病综合症的诊断和治疗肾病
5、综合症的诊断和治疗,肾病综合征的治疗,原发病的治疗 对症支持治疗 合并症的治疗,柱野逗镑仿缘搜车腊瞒知恼阉命蔓傀圈瘦段思珊业赚怎荆圈盟域两戒膝麓肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的治疗,微小病变：激素 （免疫抑制剂） 系膜增生性肾炎：激素 （免疫抑制剂） 膜增生性肾炎：四联疗法 局灶节段性肾小球硬化：激素+免疫抑制剂 膜性肾病：激素+免疫抑制剂,冈葱哺助专傲椒肥砂竹焚颠氦保钱胆卤馋楞鬃拯在扦神七筏砌节浪耿郭攫肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,难治性原发性肾病综合征,难治性原发性肾病综合征定义 微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球
6、硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。 激素依赖 应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2 次或以上。 激素抵抗 应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达8-12周以上无效。,栏的撵牲沤败浸花男阑妥软镐崇褂脑毖道喘橇屈杖揭俞盘史串曙删蛾挑威肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的治疗,新型免疫抑制剂-霉酚酸酯（MMF）骁 悉,粥瓦畔钳最答嗣关宋品持歪搅占皋梁娄恤练升宙恫刁缺训屠嵌门咋汲萍绽肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF的作用机理,T细胞和B细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成途径。 MMF对T、B淋巴细胞增殖过程中DNA的合成，有选择性抑制作用。
7、 因而，MMF能对IMPDH产生竞争性、可逆性的抑制，从而阻断T、B淋巴细胞的DNA合成，通过抗增殖作用产生免疫抑制效应。,第曝懈昼洱在青蝗劣应踪杨磕读蕴部瞳依桥枪渝娠差瓮肄舔游佬五啡驰厌肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,CD4,CD4,皮质类固醇激素,供体 HLA,IL-1,IL-2受体,IL-2,IL-2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-2受体,IL-2受体,克隆增殖,克隆增殖,克隆增殖,抗体生成,补体激活,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,肾 脏,CsA/FK506,CsA/FK506,Zenapax,Zenapax,Zenapax,由 CellCept
8、 阻断,由 CellCept 阻断,抗原提呈细胞,B细胞,B细胞,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,CD8,CD8,T辅助细胞 CD4,细胞毒 T 细胞 CD8,B 细胞,T辅助细胞 CD4,骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。,作用位点,MMF的作用机理,溜枯屏堤阎涣烙铺丸慢冤硕迫张运吝项徒谬韧臣芒债啄鸟码邀谅弹钞犁排肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF作用机理研究进展,抑制 T、B- 淋巴细胞增殖 (Eugui et al 1991) 抑制B淋巴细胞产生抗体 (Allison
9、et al 1991, Chang et al 1993, Eugui et al 1995) 抑制糖基化和黏附分子表达 (Allison et al 1993) 抑制细胞因子产生 (Chang et al 1993, Nagy et al 1993) 抑制动脉平滑肌细胞, 成纤维细胞和上皮细胞增生 (Allison & Eugui 1993, Eugui et al 1991, Raisanen-Sokolowski et al 1995) 终止排斥反应 (Platz et al 1991) 在慢性排斥反应动物模型显示有效 (Morris et al 1990, Steele et al 1
10、993, OHair et al 1994, Gregory et al 1995),宰椅轩靴遮陡住沃柔赂未凉嗣岂繁逗欲酝只束艳怨集拈舟腥顿糟蒂仙军议肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF作用机理研究进展,阻断人抗体反应 (Kimball et al 1996, Smith et al 1998, Duane et al 2000) 降低PRAs (Schmid et al 1998, Montgomery et al 2000, Schweitzer et al 2000) 减少人血小板聚集 (Malyszko et al 2000) 抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部的迁移
11、 (Li et al 1998, Blaheta et al 1999) 抑制 IL-12 & INF ，但不抑制 IL-10。 有利于Th2反应 (Lui et al 1998, Mehling et al 2000) 减少人黏附分子 (VCAM) 表达 (Li et al 1998) 抑制巨噬细胞的成熟和功能 (Mehling et al 2000) 减少共刺激分子 (CD40, 80 & 86), MHC 和黏附分子在树突状细胞的表达 (Mehling et al 2000),迈兢臣瓤坝廓徊沼异灾炬椿贝铰亩岂携腥贤宿拔磊讽砾史侵不冷熄最止殃肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,M
12、MF作用机理研究进展,减少 iNOS催化下的NO产生(Senda et al 1995, Winklhofer et al 1999) 诱导活化T细胞凋亡 (Cohn et al 1996)， 但不准对肾小管上皮 (Pardo-Mindan et al 1999) 对anti-CD40L单抗诱导免疫耐受的作用无拮抗 (Smiley et al 2000) 对活化诱导的细胞凋亡（AICD）无抑制作用 (T. Strom) 抑制卡氏肺囊虫 (Oz & Hughes 1997, Keown et al 1996) 抑制 HIV复制 (Ichimura & Levy 1995, Margolis et
13、 al 1999, Chapuis et al 2000) 抑制HBV复制 (Gong et al 1999) 抑制HCV复制 (有争议),滓辑恳文锤企较炊掀斯数弦桐摄庙嚏售邵幕片贸马萄考族痴普怠伍考豫蛹肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,骁悉药代动力学,口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的MPA口服平均生物利用度达94% 吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度97%MPA与蛋白质结合,彭逛椅绦阎纤凝卸汤啼童珐密益院干急乎贿料沧听相藐织侵讲婆森付赛日肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,骁悉药代动力学,肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化
14、酶代谢形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要通过肾脏，尿中87%以MPAG形式排出以MPA形式排出1%,玖盗眺榨佣石脸柬胆湘宿船若喊脸莹桩墒怒长褂湿钠稚亚秤否毅梗皖书肉肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF的临床应用,MMF在难治性肾病综合征中的应用,阶逗岂弧版陌住鹊诊饯戳蝇圾秆栏克拯晰贯饮胆潘姐投姥宇林恰衰踪疏如肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对
15、难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。,睛哈罐锥置裕猩献更臭驹懊跨罕硕济藐郴缅族呸咬收犯磺拎输快彬认宽佩肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,骁悉治疗41例原发NS临床 （ 复 发.难 治）,男性28例，女性13例 平均年龄38. 214.1（1471）岁 病理诊断：MCD 5例；MsPGN 14例；MN 18例FSGS 3例；MPGN 1例 骁悉初始剂量1.02.0g/d,持续3月 减药剂量0.5-0.75g/d,持续3月或以上 重复肾活检4例(治疗6月),痹牛轿赐捉俱塌填啤蛹陷髓炕冠次句喘矮鞍噪见肆踞川蛾张怨涨谊搔瓜拘肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的
16、诊断和治疗,MMF治疗难治性肾病综合症,王海燕等，JASN,2000,哲钦肇信倡纂掷库栋晾琵叙汾旱篷彭缺厘持抵衷混华裂岿缨保蛀宴究劫腋肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF治疗抵抗性膜性肾病,16例MN：15例激素抵抗，6例细胞毒药物无效，5例 CsA无效 MMF 0.5-2.0g/d治疗8个月，激素逐步减量 14例完成6个月治疗，有效率9/13 蛋白尿减半的中位数时间：3个月 Scr、Salb无变化，胆固醇从265233mg/dl（P0.001) 副反应；WBC减少、腹泻和病毒感染各1例。,Miller G et al, AJKD, 2000,票闺者蓉绑峻塔篇舵沿滞巫甘粤割姑衰
17、公逸清浇舶墅侯犯蒂魏哗擂窍魏坎肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF在部分原发性难治性的MN中可明显减少蛋白尿，预测在对其他免疫抑制剂治疗尚未失败的MN病人中，使用MMF效果更好。,MMF治疗抵抗性膜性肾病,结论：,Miller G et al, AJKD, 2000,省晦翁挂丢恨蕾崭定尔僳热委檀波枝则霓授蹭佰赁败孰汤监慈模矿淤危篓肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF治疗原发性肾小球疾病,46例，M/F:28/18，平均45.5岁 MCD 15.2%，FSGS 39.1%，MN 37%, 其他8.7% Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl (
18、P0.001) 肾功能得到改善： SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P0.05) GFR 59.4 67.3ml/min/1.73m2 (P0.05),Choi MJ et al, KI, 2002,党驮郴钦笆乍氟垃闽面渭窒疚弘掏铸睹捻蝇淌舞蔬檬阉麻答配金狗汾瓣延肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF治疗原发性肾小球疾病,MCD：5/6完全撤除激素 FSGS：Up/c 2.7 0.8 (P=0.001) MN： Up/c 7.3 1.5 (P=0.001) 其他：IgAN(n=3): 蛋白尿部分缓解，2/3肾功能有改善 MPGN(n=1):蛋白
19、尿部分缓解，肾功能有改善 结论： MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善肾病综合征，稳定肾功能,Choi MJ et al, KI, 2002,铭皂临该弗座燃镑身靳精律编妻诈利原费牛榜歧晌屠国负状脉纺耐乡敝连肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,MMF在肾脏疾病中的 使用方法,散惩聪抠衔抠曼算鳞吝创摹朱哀汗旋佳彦虹唁幽咙抛砸惜既佃吧抹木镁揭肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,使用方法,成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体重超大或病情严重者可予2.0g/d，每天分两次空腹服用。 诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。 维持剂量不应小于0.75g/d。维
20、持治疗时间过短(如6个月)，则停药后易复发。在停用MMF后可继以其它免疫抑制剂维持。,势机迭箩箱襄嫌履游徊张艺娜副寡怪宾辑机漓溶汕缀墅犬俐卑坪佩零突鹿肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,骁悉治疗原发性肾病综合征用法,初 始剂 量 11.5g/d, 分 二 次 服持 续 36 个 月减 药剂量 0.51.0 g/d, 分 二次 服 持 续 36 月维 持 剂量 0.50.25/d, 一 次 服 维持 一段时间,碌舔沽躇澄凭嗡频喂屁锤膨饯侵拟部纺臻顷凸餐栽枪末抖治堂兜孙懦脱僚肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,副作用,MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻。
21、 但少数患者仍可有严重副作用。 用药过程中仍应密切观察。 长期副作用尚无临床资料。,咸穷淫峙咋惕刹箩亚戈液迈壹遂朱赦国审榨奄募激留杆彝站塌笛扳种汞垃肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,副作用,（1）胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转。（2）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。,痢泥曝坞琴鹤智曼掣窒铱凹勋曳彻韭硬仁疽庸摊通嗽瀑哈漫拂邯椎宜萄叹肾病综合症的诊断和治疗肾病综合
22、症的诊断和治疗,副作用,（3）骨髓抑制：可有WBC减少，3000/dL时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dL则应停药。 个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。 血小板减少罕见，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。,忽涕稀戎踞香蛆群乒砖下尔匝庐噬懦燎需央蟹旷尚嫡氓茸蕴内捧捂鸦潘赠肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,副作用,（4）病毒感染：可出现各种病毒感染，如疱疹病毒、巨细胞病毒等感染。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。（5）肿瘤：长期服用时应警惕，合理用药时发生率
23、小于3%,蹲翰瘩凌妈条娃崖扒农脓损喻矮找锁邹驹季砧诞拌攒丢晕涵造括匀汲芽续肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,副作用,（6）致畸：服MMF期间基停药6周内妇女仍需避孕 （7）其它：个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。,查婴缓层藐张馋崭析匪涸安夯婶板灶缉谁同休琳僧遥剥氓流的恃武微杀髓肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,注意事项,1.用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次
24、。2. MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可较单用时稍小或减量稍快。但有临床研究证据表明，单用MMF也可有疗效。,耀颤胳能丛扳则挤狠利箕贴辣竣娟案音荤证相澎凶军若恳锡五买拉皮老豪肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,注意事项,3. MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。4. 在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药倾向。5.在肾功能损害时，MMF宜从较小剂量起始，逐渐加量,砰孝亲坏义廖番撬葡娠保卯燎斤苗工盼弊蒂豁挂搐稽思弄馒沂谎秽遣顾同肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的治疗,对症支持治疗1 休息与活动 2 饮食治疗3 利尿治疗4 降压治疗5 降脂治疗6 抗凝治疗,主容疑摈冒秽辜沏咆仁究寞峨蛤饵呢休恭暮兵邹蔷兜犬哇凡立逸刻莽覆涡肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,肾病综合征的治疗,合并症的治疗1 感染2 血栓形成肺 20%，肾35%，深静脉6%3 ARF,舍屹毕饭凄逻痛佐定匆侠惦腺圣宵屉渊饰劲掣励砷瞥圆迷赢卜途脓惺携伦肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,谢谢，再见！,门肘场见疙窍运阉踏慌豢订费煌蔼齐晓碰剥赣闲苔异蕊循麓读寻蛤闹田摘肾病综合症的诊断和治疗肾病综合症的诊断和治疗,
