1、糖尿病的药物治疗及围手术期处理,从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。,一、糖尿病的定义和描述,糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一
2、个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。,2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病,脂质代谢紊乱,胰岛素分泌异常,大血管病变,向心性肥胖,胰岛素抵抗,微血管并发症,高血压,2型糖尿病胰岛素抵抗 综合征,高胰岛素抵抗,2型糖尿病与CVD具有共同的“致病土壤”,LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; CHD=congestive heart failiure; HF=heart failure; ESRD=end-stage renal disease Adap
3、ted from Arch Intern Med. 2000; 160:1277-1283.,胰岛素抵抗,甘油三酯,LDL HDL,内脏脂肪,血管紧张素 II,交感神经兴奋性,+ 高血压,糖尿病,冠心病,中风,心肌梗死,心衰,终末期肾病,死亡,代谢综合征,二、 糖尿病流行病学,Wenying Yang, et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*. N Engl J Med, 362;12 nejm.org. march 25, 2010.,中国20岁成年人糖尿病的患病率（2007.6-2
4、008.5）,年龄标化的总DM患病率达9.7% (男10.6%,女8.8%)。据此推算，我国有9240万成年人患糖尿病。,中国20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）,Wenying Yang, et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*. N Engl J Med, 362;12 nejm.org. march 25, 2010.,年龄标化的糖尿病前期患病率达15.5% 。据此推算，我国有1.482亿成年人处于糖尿病前期。,中国2型糖尿病及糖尿病前期 患病人数快速增长
5、,%,*,中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a 谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;6:4-5,* 包括IFG人群,中国糖尿病调查20072008：9240万成年人患有2型糖尿病,我国糖尿病的流行特点（1）,在我国患病人群中，以2型糖尿病为主,我国糖尿病的流行特点（2）,经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关,在18 岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为 4.5%，农村为1.8%。,中国居民营养与健康现状，卫生部，2004,我国糖尿病的流行特点（3）,20岁以下人群2型糖尿病患病率显著增加
6、,儿童肥胖率已达8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料,中国居民营养与健康现状，卫生部，2004,我国糖尿病的流行特点（4）,1994 年 25 岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的70%，远高于发达美国的48%,我国糖尿病的流行特点（5）,亚洲2型糖尿病患者细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。 亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均 24kg/m2， 白种人超过30kg/m2。 中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以 PPG 升高更为突出。 我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。,糖尿病患病率
7、急剧增加的原因,遗传因素 中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在 10%以上，明显高于当地的白种人 环境因素 膳食结构改变，总热量过剩 生活模式不健康，体力活动减少，肥胖 社会老龄化 我国男性预期寿命已达 71 岁，女性达 74 岁,糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点则是人为的，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。 随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。 中华医学会糖尿病分会（Chinese Diabetes Society, CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准,
8、三、糖尿病诊断与分型,ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法,1型糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足）免疫介导性 特发性2型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制） 其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）,胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症） 细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变） 胰腺外分泌病变（如囊性纤维化） 内分泌疾病（如柯兴氏综合征） 药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂） 感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染） 罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性） 有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Do
9、wn氏综合征）,* 部分患者可能需胰岛素以维持生存,病因分型与临床阶段的关系,糖代谢的分类,血糖值为mmol/L, *IGT与IFG通称IGR,糖尿病前期是指由血糖调节正常发展为糖调节受损(IGR)，血糖升高但尚未达到糖尿病诊断标准。包括空腹血糖受损(IFG)、糖耐量受损(IGT)，二者可单独或合并出现。其中IGT是糖尿病的重要危险因素，若伴有肥胖、高血压、血脂紊乱则危险性更大。1979年美国国家糖尿病研究组和WHO糖尿病专家委员会首次确认IGT为一种疾病状态，即亚临床状态。,糖尿病诊断标准,糖尿病诊断标准,就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病
10、史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查。 空腹血浆葡萄糖或 75g 葡萄糖口服负荷试验 (OGTT) 后 2 小时血糖值可以单独用于流行病学调查或人群筛查。 我国资料显示仅查空腹血糖糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检查空腹及OGTT 后 2 小时血糖值。,OGTT,只要是空腹或随机血糖为IGR的人群，均应行 OGTT 检查，以降低糖尿病的漏诊率 HbA1c 不能用来诊断糖尿病和糖尿病前期 同样 OGTT 检查也不能用来监测血糖控制的好坏 如对诊断有任何不确定时，可先做一个临时性分类，用于指导治疗，然后依据对治疗的初始反应再重新评估,HBA1C和糖化血浆蛋白 HBA1C正常值3-6%
11、，反映取血前 4-12周血糖总的水平；糖化血浆蛋白正常1.7-2.8 mmol/L，反映近2-3周血糖总的水平。 血浆胰岛素和C 肽测定C 肽与Ins等分子分泌，且不受外源性 Ins的影响，是反应胰岛细胞功能的准确指标。研究表明随着病程的延长，胰岛细胞功能逐渐下降，血浆真（活性）胰岛素水平逐渐下降，所以胰岛素治疗对 T2 DM病人也为必然的选择。,中国2010指南提出能否以HbA1c 作为诊断标准?,本指南仍采用WHO（1999年）标准 HbA1c能否用于糖尿病的诊断? 2010年ADA把HbA1c6.5%作为糖尿病的首选诊断标准。 HbA1c与中国人群视网膜病变相关的切点还没确定，ADA的切
12、点是否适合中国人群需要验证。 HbA1c本身也有缺陷：贫血，种族差异 我国HbA1c的资料不足，更重要的是我国HbA1c测定的标准化程度不够，包括了测定仪器和测定方法的质量控制存在着明显的地区差异。 因此，在我国如果过早应用HbA1c作为糖尿病诊断标准，势必造成很高的误诊率和漏诊率。,糖尿病诊断时已经合并多种并发症 (UKPDS),50% 新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症,视网膜病变: 21%,高血压: 35%,中风或TIA: 1%,足背动脉搏动无法触及: 13%,间歇性跛行: 3%,足部缺血性皮肤改变: 6%,勃起功能障碍: 20%,血浆肌酐 120mol/l: 3%,心肌梗死:
13、 1%,心电图异常: 18%,UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.,三、糖尿病的管理的基本原则,近期目标 控制糖尿病症状，防止出现急性代谢并发症 远期目标 预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量 建立较完善的糖尿病教育管理体系，为患者提供生活方式干预和药物治疗的个体化指导,血糖监测,糖化血红蛋白(HbA1c) 长期控制血糖最重要的评估指标 血糖自我监测 适用于所有糖尿病患者 尿糖的自我监测 受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定,血糖监测,餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也
14、应测定餐前血糖。 餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。 睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。 夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。 出现低血糖症状时应及时监测血糖。 剧烈运动前后宜监测血糖,糖化血红蛋白(HbA1c),治疗之初至少每三个月检测一次 一旦达到治疗目标可每六个月检查一次 患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠 HbA1c 测定应采用可溯源到糖尿病控制和并发症临床实验 （DCCT）曾使用的方法,HbA1c与平均血糖水平的相关关系,血糖自我监测的频率,血糖控制差的病人或病情较危重者应
15、每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得到控制。当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测1-2天 使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次,血糖监测时间,餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。 餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。 睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。 夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。 出现低血糖症状时应及时监测血糖
16、。,血糖监测方案,使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱; 在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。 使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。 未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。 未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖监测，以
17、此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。,血糖控制状态分类,四、糖尿病的治疗,2型糖尿病治疗路径图,中国2型糖尿病防治指南 （2010）,T2DM的治疗:为什么需要治疗达标?,强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险DCCT, Kumamoto, UKPDS 糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率STENO-2 study,糖尿病并发症 DCCT1,2 Kumamoto3 UKPDS4(9% 7%) (9% 7%) (8% 7%)视网膜病变 63% 69% 21%糖尿病肾病 54% 70% 34%神经病变 60% 大血管病变 4
18、1%* 16%*,与HbA1c 降低相关的危险降低,血糖控制良好可显著降低并发症发病率,1DCCT Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 97786. 2DCCT Research Group. Diabetes 1995; 44: 96883. 3Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 10317. 4UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 83753.,*未达到统计学意义,血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著导致这一现象的原因如何? 可能存在其它因素，
19、如血压等,DCCT: 微血管病变与血糖水平的关系,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.,Relative Risk (%),视网膜病变,糖尿病肾病,神经病变,微量白蛋白尿,HbA1C (%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,HbA1C 和微血管并发症的关系,DCCT研究提示：,HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平， 可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。 HbA1c6% 与7% 的患者，以及HbA1c7% 与8%及以
20、上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别. 对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。,胰岛素分泌不足; 胰岛素抵抗 (54%),胰岛素抵抗; 胰岛素分泌尚可 (28.7%),胰岛素敏感; 胰岛素分泌尚可 (1.5%),胰岛素分泌不足; 胰岛素敏感 (15.9%),(n = 195),Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析,2型糖尿病,联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制,Adapted from Sonnenb
21、erg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.,肠道吸收增加,肌肉,胰腺,脂肪组织,肝脏,肠道,HYPERGLYCEMIA,周围组织吸收葡萄糖下降,葡萄糖生成增加,胰岛素分泌不足,磺脲类 格列奈类 胰岛素,双胍类 噻唑烷二酮类, 糖苷酶抑制剂,双胍类 噻唑烷二酮类,口服降糖药物,饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗 临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗 生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制
22、不佳者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗酮症酸中毒高渗性非酮症酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）,口 服 降 糖 药 分 类,一、磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮 第三代：格列美脲 二、双胍类：二甲双胍 三、 - 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖 四、噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮 五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈 六、胰高糖素样多肽（GLP-1） 、 DPP-抑制剂,口服降糖药物的分类,促胰岛素分泌剂磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血
23、糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈 增加胰岛素敏感性双胍类：格华止、二甲双胍噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮 -葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖,双胍类药物,主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 其他作用： 减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 防止或延缓IGT向糖尿病的进展 剂量: 500-2000 mg/d ， Tid，进餐时或餐后服 不良反应: 胃肠道反应 罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒,注意事项： 禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者 在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,肾功
24、能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率60ml/min/1.73M2),二甲双胍降血糖作用机理 ( Metformin 格华止 ),增强机体对胰岛素的敏感性； 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取； 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出； 减少肠道葡萄糖吸收； 不刺激胰岛素分泌； 增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）； 单独应用不引起低血糖。,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of
25、 Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁忌症” 的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。,全球多个权威指南推荐二甲双胍作为生活方式干预失败后口服降糖的一线首选药物 ADA/EASD 最新共识推荐二甲双胍是独一无二的药物，与生活干预一起同时作为诊断后即开始的基础治疗。,美国糖尿病联合会(ADA) 欧洲糖尿病研究学会（EASD）,磺脲类分类,第一代磺脲类甲磺丁脲(To
26、lbutamide, D860)氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride,亚莫利),磺脲类药物,主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 不良反应 使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能
27、轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者建议选择每日一次服用的药物,磺脲类药物受体分类,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺脲类降糖药治疗效果,大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降12 随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平,临床应用已经过近半个世纪
28、的考验，目前仍为应用最多的治疗2型糖尿病药物 SU主要作用为促进细胞分泌胰岛素，此外尚可增加胰岛素敏感性 降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用显著，原发无效者甚少 疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲类,磺脲类口服降糖药评价,副作用、不良反应的发生率不高 二代中格列吡嗪、格列齐特（达美康）的副反应已明显减少体重增加、对血脂不利影响不同SU有区别 格列苯脲剂量恰当(老年、体弱者小量)，严重低血糖发生率可减少SU对并发症影响 按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对比组下降0.9%，各种慢性并发症的总和明显下降。,2型
29、糖尿病中应用范围广，整个病程可应用,SU刺激胰岛素分泌的利弊 早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足，使用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利 新剂型控释格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻。,SU长期应用的效果 单独用药：按UKPDS (氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高)，以后 逐年减弱，平均于第6年回复到治疗前水平 联合用药：*合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降*合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖,磺脲类继发性失效的原因(1), 糖尿病治疗上的原因 病人未遵医嘱按时按量服药 饮食控制放松，进食量增
30、多 体育锻炼减少 磺脲药剂量不足,磺脲类继发性失效的原因(2),病人出现如下夹杂情况： 同时发生其他疾病 发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物：,抑制胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、 噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平,磺脲类继发性失效的原因(3),高血糖的毒性作用： 胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低； 糖尿病本身的发展： 细胞分泌胰岛素缺陷加重，胰岛素抵抗加重。,磺脲类安全性及副作用的处理,磺酰脲类主要副作用为低血糖 有关诱发因素如下： 进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 低血
31、糖一般不严重，进食大多可缓解 年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡。,磺脲类安全性及副作用的处理,仔细了解、检查有无下列情况存在：病人未遵医嘱，SU用量不够病人出现夹杂情况对上述情况加以纠正、处理 如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月，以后再用磺脲类有可能奏效 如系糖尿病病情发展所致加用二甲双胍或阿卡波糖合用SU、二甲双胍、阿卡波糖合用睡前注射小剂量中效INS(NPH)或长效INS改用每日注射2次预混胰岛素(30/70),磺脲类安全性及副作用的处理,某些药物可增加低血糖的发生： 促使与白蛋白结合的SU分离出来：阿斯匹林、 降血脂药贝特
32、类 抑制SU由尿中排泄治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇 延缓SU的代谢：酒精、H2阻滞剂、抗凝药 本身具致低血糖作用：酒精、阿司匹灵 肾上腺阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时，机体的升血糖反应,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),为第二代磺脲中第一个品种； 全球及我国广泛应用、价廉； 吸收较慢。半衰期较长，属长效SU； 降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳； 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整； 每日以15mg为限，分早晚二次服； 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖； 可有胃肠道反应； 国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药,格列齐特(Gliclazide,
33、达美康),为中效磺脲类； 欧洲广泛使用，我国亦应用多年； 可促进第一时相胰岛素分泌； 降糖作用较温和，较少引起严重低血糖； 一般早晚餐前各服一次； 在SU中，降低血小板聚集作用较明显； 有报道可延缓视网膜病变的发展。,达美康缓释片作用特点,通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平。 恢复糖尿病患者对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。 直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成。部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(血栓球蛋白，血栓烷B2)。 通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用； 达美
34、康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。,达美康缓释片用药方法,口服,仅用于成年人。每日剂量为1至4片，即每日仅服1次，剂量可逐次增至每日60，90或120mg。 每次增量间隔至少1个月。 最大建议剂量不得超过每日120mg。 用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。 用格列齐特缓释片代替其他口服降血糖药物：必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。 一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg为较好。然后如前述按照每位患者之血糖情况进行调整。,格列吡嗪(Glipizide,美吡哒),短效 吸收迅速、完全； 为SU中速
35、效、短效制剂； 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖； 可促进餐后胰岛素的快速释放； 常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂； 日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平； 不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可； 每餐后可有血胰岛素峰值出现； 可增加胰岛素的敏感性； 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。,迅速吸收而近于完全地吸收； 口服后23小时出现血药峰值； 属短效磺脲类； 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出； 少量(约5)由肾脏排泄； 对肾功能较差者可应用； 常用量每日309
36、0mg，分23次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),第三代代磺脲类（Glimepiride,亚莫利）,与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快 同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌。 通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗。 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善 仅有轻度低血糖反应,磺脲类药物种类,噻唑烷二酮类药物,主要药物：罗格列酮、吡格列酮 作用机制： 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进
37、展为糖尿病 罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服 不良反应: 体重增加、水肿、贫血增加心衰风险 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项：监测肝功能,糖苷酶抑制剂的作用机理,- 糖苷酶抑制剂,主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制： 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次，进餐时服伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次，进
38、餐时服 其他作用： 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应: 胃肠道反应,格列奈类药物,主要药物：瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点： 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次， 餐前15分钟服那格列奈 60-360mg/d 每日三次， 餐前15分钟服 2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用，不适于与磺脲类药物合用 不良反应: 可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,文献提示：,那格列奈（唐力）治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而
39、是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖 因此严格的药代动力学角度区分：那格列奈不是胰岛素促泌剂而是胰岛素分泌模式调节剂,二肽基肽酶（Dpp-IV）抑制剂 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)：,DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少GLP-1 （glucagon-like peptide -1 ）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。 在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风
40、险，不增加体重。 目前在我国上市的西格列汀Sitagliptin在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。,有别于胰岛素促泌剂的机制,Farret A, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):647-56.,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712
41、483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,西格列汀(捷诺维)24小时抑制DPP-4酶 延长内源性GLP-1活性,降血糖,活性GLP-1 和GIP,DPP-抑制剂的联用问题,维格列汀与二甲双胍联合: 进一步显著降低HbA1c，降糖同时改善胃肠道耐受性。 磺脲类加用维格列汀: 显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。 胰岛素加用维格列汀：进一步显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。 吡咯列酮加用维格列汀: 显著降低HbA1c
42、，降低水肿发生率。 良好的疗效和安全性。,GLP-1受体激动剂,通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。 国内上市的为艾塞那肽,需皮下注射。 在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。 常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。,口服降
43、糖药物的应用与血糖浓度血糖15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用口服降糖药； 血糖14mmol/L时，应用口服降糖药。,口服降糖药物的使用原则：个体化原则 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药情况选择 剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不要合用 一旦选用适合，不要随意更换 不要随意停药,口服降糖药物的应用原则 肥胖患者：可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类 非肥胖患者
44、：可首选促胰岛素分泌的药物 如果使用一种药物血糖控制不满意，可以联合使用另一类药物 对于65岁以上的老年人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生,2型糖尿病: 逐步进展的疾病,随着病情进展, 大多数糖尿病患者 需要接受胰岛素治疗,胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 胰岛素治疗的患者需加强教育 坚持生活方式干预 自我血糖监测 低血糖危险因素、症状和自救措施 理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式 餐时胰岛素+基础胰岛素,胰岛素治疗适应证（1）,1型糖尿病2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功
45、能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%） 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗,口服药物联合胰岛素,简化胰岛素治疗方案 改善血糖控制水平 提高患者对治疗的接受程度和依从性 方便治疗 降低外源性胰岛素剂量 减少体重增加的幅度,OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激
46、动剂）： 增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放 二甲双胍（Metformin）： 在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）： 在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取 -糖苷酶抑制剂 ： 延缓餐后葡萄糖的吸收,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50
47、%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,正常人的胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者 (n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),1型糖尿病患者,基础胰岛素,生理性的胰岛素分泌
48、模式与血糖的关系,血清胰岛素 (mU/L),小时,进餐,进餐,进餐,进餐时胰岛素,血糖水平,25010070,血浆葡萄糖 (mg/dL),基础和餐时胰岛素的概念,基础胰岛素 维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围 水平几乎保持不变 全天所需总量的50% 餐时胰岛素 控制餐后高血糖 1小时出现胰岛素尖锐峰值 每餐剂量占全天总量的10% to 20% 胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素,6-20,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性。2008年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必须治疗。,胰岛素早相分泌的定义,Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385. S. Del Prato. Diabetologia 2003; 46 suppl 1: M2-M8.,时间（分）,胰岛素浓度(pmol/l),400 350 300 250 200 150 100 50 0,
