1、1,抗 生 素,2,第三节 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics,一、发展 （一）天然四环素类：,金霉素（氯四环素）： R1=H，R2=Cl， 土霉素（氧四环素）R1=OH，R2= H， 四环素 R1=H，R2=H,3,应 用：,本类抗生素主要用于G+和G-细菌的感染，对立克次体、病毒及原虫也有效。其中金霉素因毒性大，只作外用。四环素及土霉素由于抗菌谱广，口服有效，在临床上曾广泛应用。,4,缺点：,1. 耐药性： 产生原因可能是细菌的细胞膜对药物的通透性降低。 2. 矿酸盐溶解度小，配制注射液困难，有效血药浓度维持时间短。 3. 对肝脏毒性相对较大 4. 幼儿能引起
2、骨、牙色素沉积，使用后产生“四环素牙”（牙齿变黑） 5. 二重感染：常见抵抗力低下者、老人和婴儿等 6.局部刺激：口服（胃肠道），静注（静脉炎）天然四环素类抗生素-临床已经少用,作为兽药及饲料添加剂仍在大量使用。,5,相关概念：,二重感染：又称菌群交替症。长期使用抗生素后，使敏感细菌受到抑制，而不敏感菌株乘机在体内大量繁殖，形成新的感染，称为二重感染。 常见的二重感染： （1）深部真菌病：表现为口腔鹅口疮、心内膜炎等。 （2）假膜性肠炎：表现为肠壁坏死，体液渗出，引起剧烈腹泻、脱水休克等症状。,6,二、性质：,1两性（酸碱性）：,结构中含有酚羟基（C10-OH）和烯醇基（C3-OH，C12-O
3、H）而显弱酸性，且酸性强弱排列为：C3-OH C10-OH C12-OH结构中C4含二甲胺基而显弱碱性，因此，四环素类抗生素为两性化合物，能溶于酸或碱性溶液中。,2.与金属离子的作用： ：,四环素类分子中含有C10-酚羟基和C12-烯醇基以及处于迫位的羰基，能与金属离子形成不溶性的盐类或络合物。所以，四环素类抗生素不宜与牛奶、豆浆、油条或氧化镁等同服，否则，会引起食物的营养价值降低且药效会下降。8岁以下儿童反复服用后可引起牙釉质发育不全，牙齿染黄，形成龋齿，造成骨生长缓慢等。此外，妊娠5个月以上的孕妇、哺乳期妇女也应禁用。,7,3.不稳定性 ：,（1）在酸性条件下(脱水或差向异构),pH2：C
4、6位的叔醇羟基与C5a位的氢发生反式消去反应，产生脱水物而失效。,pH=26条件下，C 4位的二甲胺基易发生可逆性的差向异构化反应，生成无效而毒性较大的差向异构体,8,（2）在碱性条件下(C6-C11内酯),9,三、四环素类药物构效关系 :,(1) 菲烷（氢化并四苯）的基本骨架是抗菌活性必须基团。 (2) C2上的酰胺键是抗菌活性必需集团。取代的酰胺键并不影响抗菌活性，一般可改变某些理化性质。 (3)C6位的C如果被硫取代而形成硫四环素，能渗入细菌体内，抗菌效力较强，C6位羟基降低了酯溶性，影响体内吸收和易引起脱水生成脱水差向异构化产物； C6位的甲基不是活性必需。C6和C5引入酮基则完全丧失
5、抗菌活性。,10,(4) 环上的C-C位和C10-C12a的取代基不能变动，否则，抗菌活性显著降低或失活。 （5）C5到C9取代基的改变，可保留活性或增强抗菌效力。,11,四环素类药物抗菌谱及临床作用:,抗菌谱广，除对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌有作用外，对立克次体，衣原体、支原体、螺旋体亦有抑制作用。与其他抗生素相比，对革兰氏阳性菌作用不如青霉素和头孢类，对革兰氏阴性菌作用不如氨基糖甙类抗生素和氯霉素，对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒等感染无效，因其广谱，临床应用广泛，对立克次体感染和斑疹伤寒，支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。,12,四环素类药物作用机制：,抑制敏感菌株的蛋白质合成导致细菌死亡。
6、其中包括对细胞壁和呼吸系统生物合成的抑制。,副作用： 可引起小儿骨色素沉积和骨骼生长抑制等，故小儿、哺乳期妇女和孕妇应慎用或禁用。,13,（二）半合成四环素类抗生素,1. 将C6位羟基除去，不仅不影响抗菌活性，而且提高了脂溶性，增加了稳定性。,2. C6位甲基对抗菌活性无影响 ,可除去。,14,3.在去甲氧四环素的C7位分别引入二甲氨基或硝基,可增加药物的稳定性。,4. C2位的酰氨基上引入取代基，可增加这类药物的水中溶解度及血药浓度且降低毒性，因而对抗菌作用有利。,15,（三）全合成四环素, 四环素的6位碳原子用硫原子-硫代四环素,16,第四节 氨基糖甙类抗生素,一、发展 氨基糖甙类抗生素主
7、要是由放线菌培养液中提得的，是一类易溶于水、性质稳定、用途较广的抗生素，种类较多。常用于临床的有：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、西梭霉素；半合成的丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等；以及80年代开始用于临床的一些新的氨基糖甙类，如：福提霉素（阿米卡星）、沙加霉素（小诺米星）。,17,1结构母核相似：都是以碱性多元环己醇为甙元，与各种氨基糖缩合而成的甙。 2化学性质相似： （1）为强有机碱，可与无机酸或有机酸形成稳定的可溶性盐；在碱性溶液（环境）中作用较强。 （2）因分子中含多个羟基，故亲水性好，亲脂性很差，口服吸收差（不足给药量的10%），注射以原药排出。 （3）性状较稳定
8、，在pH=211的范围内，稳定性好，不因酸碱而水解、重排等，可制成水溶液保存使用。 （4）分子中糖部分有多个不对称碳原子，故均具有旋光性。,二、氨基糖甙类抗生素的共同特点,18,3体内过程相似： 解离度大，脂溶性小（难跨膜转运），口服胃肠不易吸收，注射后大部分以原药经肾排泄。 4抗菌作用相似 （1）抗菌谱广：（2）抗药性：（3）药动学：胃肠道不易吸收，大部分以原形经肾脏排出，肾功能减退时，本类抗生素的血清半衰期延长，必须减少用药量，否则易引起毒性反应。（4）不良反应：耳、肾毒性，神经肌肉阻滞作用、过敏反应（5）抗菌作用机理相同：主要是干扰遗传基因的识别而抑制蛋白质的合成。,19,三、代表药物,
9、（一） 链霉素：Streptomycin,20,性质： 1分子中含有碱性基团胍基和甲氨基，可与酸成盐，硫酸链霉素(Streptomycin sulfate )用于临床。 2在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚。,21,3链霉素加氢氧化钠试液，加热水解生成的麦芽酚，与Fe3+（硫酸铁铵试液）反应生成紫红色络合物，这是链霉素的特有反应，可用于鉴别。,4 链霉素加氢氧化钠试液水解生成的链霉胍，可与8-羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红色。,22,用途：主要用作抗结核药。常与异烟肼等
10、联用。对第八对颅神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，应予注意。,23,（二） 卡那霉素 (Kanamycin),24,（三）丁胺卡那霉素(Amikacin),别名：阿米卡星,25,（四）庆大霉素(Gentamicin),26,应用：主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。,27,第五节 大环内酯类抗生素,一、定义 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。 结构特征： 十四至十六元大环内酯和去氧氨基糖或6-去氧糖形成的碱性甙。（红、麦迪、螺旋霉素）组成：与氨基糖甙类抗生素一样，此类抗生素常是多组分的混合物，因为这类抗生素在微生物合成过程中往往产生
11、结构近似、性质相仿的多种组分。,28,2. 性质：,（1）弱碱性:,此类抗生素都是结构较大的碱性甙，都是具有弱碱性、微溶于水的无色有机碱性化合物。在碱性时可溶于有机溶媒，如乙酸乙酯、丁酯、氯仿、苯等；在酸性时可结合成盐而溶于水。利用这些性质可将它们从发酵液中提取出来。,（2）不稳定性 ：,这类抗生素对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解，只有在近中性溶液中稳定。 （1）在酸性溶液中甙键易水解。 （2）在碱性溶液中内酯环易破裂，加酸后不再成环，因而为不可逆反应。 不论甙键水解、内酯环开环，均可降低或丧失抗菌活性。,29,为了克服这些缺点，对这类抗生素的结构进行了研究和改造。发现大环内酯环或去氧糖分子
12、中的羟基酰化后，性质可显著改变，例如能增加其对酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时间，或降低毒性。如近年来应用的乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）、双乙酰麦迪霉素（Diacetyl Spiramycin）以及早期的红霉素乙酯（Erythromycin Estolate）等。这主要由于酰基的引入，可能因空间障碍，阻止内酯环的破裂，或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好地发挥抗菌作用。,30,3.作用机理：,主要是与细菌细胞的核糖核蛋白体的50s亚单位相结合，抑制酰肽基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。,4.抗菌谱：,大环内酯
13、类抗生素的抗菌谱类似青霉素而略广，主要是对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性球菌、支原体等作用较强。,31,5.临床应用,与很多临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，因此对耐药菌疗效较好，但细菌对本类抗生素仍易产生耐药性；本类抗生素无严重不良反应，毒副作用较低。口服给药血浓度较低，因此一般不易用于严重感染，主要用于轻微感染所致的疾病。为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。,32,二、代表药物,（一）十四元大环内酯类抗生素红霉素及其衍生物,红霉素 (Erythromycin),33,Erythromycin在酸性条件下不稳定,34,红霉素的结构修饰和改造,1.与酸成盐： 增加其在水
14、中的溶解性 ，可供注射使用,35,红霉素的结构修饰和改造,2.与酸成酯： 5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物,36,3. C-9肟的衍生物 ： 将9位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，可以增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱；当将C-9的肟羟基取代后，可明显改变药物的口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低 (罗红霉素 (Roxithromycin) ),37,4. C-9氨基和C-11的羟基易和醛基反应后，形成噁嗪环，可以增加口服吸收后的生物转运，在细胞中可以保持较高的和长时间的药物浓度，从而可以得到长效的Erythromycin衍生物地红霉素（D
15、irithromycin），只需每天给药一次。5.贝克曼重排（Beckmann Rearrangement）后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15员环的大环内酯Erythromycin衍生物阿齐霉素（Azithromycin）,38,39,红霉素的结构修饰和改造,6. 8位引入电负性较强的氟原子，即氟红霉 素（Flurithromycin） 7. C-6位羟基甲基化后的产物：克拉霉素（Clarithromycin）,40,麦迪霉素 Midecamycin（酮内酯）,1.半合成抗生素，是C-3为羰基的14元大环内酯。 2. C-3位的cl
16、adinose是产生耐药性的原因 3.16元大环内酯没有C-3位糖基，不影响抗菌活性，没有了诱导耐药性。 4. C-3位羰基是排除药物的耐药菌有效的重要基团。,41,(二) 十六元大环内酯类抗生素,麦迪霉素,42,螺旋霉素（罗华密新）Spiramycin,43,乙酰螺旋霉素 Acetyl Spiramycin,44,第六节 氯霉素类抗生素 Chloramphenicol Antibiotics,一、概述（一） 氯霉素（Chloramphenicol）D-苏式-（-）-N-（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺（D-Threo-（-）-N-a-（hydroxymethyl）-b-hy
17、droxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloro acetamine）。,45,二、代表药物 氯霉素（Chloramphenicol）,化学名：1R，2R-（-）-1-（4-硝基苯基）-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇 别名：左旋氯霉素,46,氯霉素的立体活性：,47,临床应用：,抑制G-菌的作用较抑制G+菌的作用强，是广谱抗生素。目前（迄今）仍是治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒的首选药物，对流感杆菌引起的脑膜炎、肺炎，对厌氧菌引起的感染都很有效。但其最大缺点是抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血，因而使其临床应用受到了限制。,48,水解,49,络合,50,51,（二）氯霉素的
18、结构改造：,1. C3位羟基酯化衍生物：,2. 二氯乙酰基用叠氮乙酰基代替的产物 ：,3. 苯环上的对位硝基被强吸电基甲砜基或乙酰基取代而成 衍生物,52,（三）氯霉素的构效关系：,(1) 对硝基苯是必要基团，,（1）苯基用其他芳环、杂环或脂环取代，仅为硝基噻吩基取代时，有抗菌活性，但效力较低。 （2）对位硝基位置改变，则抗菌作用减弱或消失。 （3）硝基被其他原子或基团取代: A如以-CN，-CONH2，-X或杂环等取代，则疗效降低或完全失去活性。 B但以强吸电基，如：甲砜取代时，具有较好的抗菌活性。,(2) 二氯乙酰胺基侧链：摩尔体积小、电负性大对抗菌活性有利 。,酰基的克分子体积、负极性（
19、电负性）与抗菌活性有关，克分子体积增大、电负性减小时，抗菌作用减弱，所以二氯乙酰基用摩尔体积小且电负性大的叠氮乙酰基取代时，对抗菌活性有利。,(3) C3羟基酯化，可以改善苦味和增加水溶性。,53,36节小结：,1.四环素类药物代表药物名称（四环素、土霉素和金霉素），主要性质、副作用。 2.氨基糖甙类药物代表药物名称（链霉素、庆大霉素和卡那霉素）结构特征、副作用。 3.大环内酯类代表药物名称（红霉素、螺旋霉素和麦迪霉素），结构特征。 4.氯霉素的结构、化学命名、立体活性、主要用途及副作用。,54,习题 一、选择：,1.红霉素是（ ）A -内酰胺酶抑制剂 B 抗结核抗生素C 抗代谢抗肿瘤药 D
20、大环内酯类抗生素 2. 庆大霉素属于（ ）A-内酰胺酶抑制剂 B氨基糖甙类抗生素C 抗代谢抗肿瘤药 D大环内酯类抗生素,55,3. 氯霉素有四种同分异构体，其中只有（ ）构型的具有抗菌活性。A 1R,2R -(-) B 1S,2S-(+)C 1S,2R-(+) D 1R,2S-(-) 4下列哪个药物不属于氨基糖甙类抗生素 （ ）A 链霉素 B 庆大霉素 C 卡那霉素 D 螺旋霉素,56,二、填空,1.链霉素是临床上常用的_类抗生素，这类抗生素的结构特征是由 和 组成的甙，主要的副作用是_。 2.红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素在结构上的共同特点是它们均是由_和_ _ 或 组成的甙。 3.氯霉素具有活性的构型为 ，其主要的副作用为 。,57,4. 四环素类抗生素是两性化合物，由于此类药物结构在 位含有 ，所以使其具有碱性；而多个 和 的存在，又使其具有酸性。 5. 四环素类药物由于可以与 形成黄色络合物，引起牙齿持久着色，被称为“四环素牙”。,58,59,60,
