1、西北民族大学医学院 郭忠,1,广谱抗生素,第四十二章 四环素类及 氯霉素类抗生素 Tetracyclines and chloramphenicols,西北民族大学医学院 郭忠,2,第一节 四环素类抗生素基本母核：氢化骈四苯 酸碱两性物质 酸中稳定，碱中易破坏分 类 天然品金霉素、土霉素、四环素和地美环素 半合成品多西环素、米诺环素,西北民族大学医学院 郭忠,3,西北民族大学医学院 郭忠,4,四环素类抗菌谱很广，包括革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，通常称为广谱抗生素。 由于本类药耐药菌株日益增多，对一些常见病疗效下降，其副作用也不容忽视。如今土霉素已基本不用，金霉素仅限于
2、外用，四环素仅用于某些感染性疾病，正逐渐被多西环素、美他环素、米诺环素等半合成四环素类取代。这些半合成产品的抗菌活性普遍优于天然四环素类，具有口服吸收好， t1/2长、耐药菌株少、不良反应轻等优点，临床选用较多。,西北民族大学医学院 郭忠,5,四环素类的共性,1. 抗菌谱：四环素类（Tetracycline）抗菌谱广，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。对革兰阳性菌、阴性菌和肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌等都有效，能间接抑制阿米巴原虫，抑制肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌等。但是对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。,西北民族大学医学院 郭忠,6,在革兰阳性菌中，以葡萄球菌敏感性最高，
3、其次为化脓性链球菌与肺炎链球菌，对李斯特菌属、放线菌属、奴卡菌属、梭菌属、炭疽芽胞杆菌等也均敏感，但肠球菌属对四环素类不敏感。,西北民族大学医学院 郭忠,7,在革兰阴性菌中，四环素类对大肠埃希茵、大多数弧菌属、弯曲杆菌属、布鲁菌属和嗜血杆菌属某些菌等有良好抗菌活性，对淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有一定抗菌活性，对沙门菌属和志贺菌属的抗菌活性有限，但对变形杆菌和铜绿假单胞菌无作用。,西北民族大学医学院 郭忠,8,四环素类对70以上的厌氧菌有抗菌活性，如脆弱拟杆菌、放线菌等，以半合成四环素类作用较好。但其作用明显不如克林霉素、氯霉素及甲硝唑，故临床一般不选用四坏素类治疗厌氧菌感染。,西北民族大学医学院
4、 郭忠,9,抗菌机制,四环素类对细菌具选择性毒性，对动物细胞毒性小。 1、首先经被动扩散通过细胞外膜的亲水孔道，再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵蛋白被主动泵入敏感细菌细胞内。 2、四环素类进入细胞后，便与细菌核糖体30S亚基在A位上特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽键延长和细菌蛋白质的合成。 3、四环素尚能造成细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制细菌DNA的复制。而动物细胞的能量依赖性转运泵蛋白不是将四环素类主动摄人而是主动泵出细胞，使动物细胞内达不到抑制蛋白质合成所需的胞内浓度。,西北民族大学医学院 郭忠,10,耐药机制,细菌对四环素类的耐
5、药性在体外发展较慢，本类药物之间有交叉耐药性。 机制： （1）促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强生成大量核糖体保护蛋白。 （2）使大肠埃希菌的染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素进入菌体内。 （3）细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。 （4）细菌产生灭活酶，使药物失活。四环素类存在交叉耐药性。大多数抗青霉素的葡萄球菌现在也对四环素不敏感。,西北民族大学医学院 郭忠,11,体内过程,吸收：口服易吸收，但不完全，各药物吸收率差别较大。四环素较土霉素吸收好，2-4小时血药浓度可达高峰，t1/2约为8.5h；土霉素血药浓度低，t1/2约为9.6h。由于四环素类能与多价阳离子如 Mg
6、2+、Ca2+，Al3+及Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服用盐酸四环素较空腹时服用血药浓度降低50左右；铁剂可使四环素的吸收率下降约40-50，如需要两药合用，服药时间应相隔3小时。胃液中pH低时，药物溶解完全，吸收良好。此外，口服四环素与土霉素吸收量有一定限度。服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量。,西北民族大学医学院 郭忠,12,分布：分布广泛，可到达各组织中，并能沉积于骨及牙组织内，它们与血浆蛋白结合率约为20%-30%，血浆蛋白结合率差异较大，分布容积也大于体液分布容积，故其组织分布主要集中在肝、肾、脾、皮肤、
7、牙齿和骨骼等钙化组织及含钙量高的肿瘤（胃癌）；也能较好地渗透到大多数组织和体液中，易进入细胞内，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10，除米诺环素外在脑脊液均难达到有效治疗浓度。米诺环素在无炎症情况下也能进入大脑，还可出现在泪液和唾液中。所有四环素类都能透过胎盘屏障并集中在胎儿骨骼和牙齿。,西北民族大学医学院 郭忠,13,消除：四环素类部分在肝脏代谢，可以原形和其代谢产物分泌到胆汁，其中绝大多数在小肠被重吸收形成肝肠循环，胆汁中药物浓度为血药浓度的10-20倍。并经肾小球滤过排入尿中。四环素、土霉素主要以原形经肾小球过滤
8、排出，尿药浓度较高，有利于治疗尿路感染。土霉素口服排泄快，且较完全，排泄量可达60%-70%。但多西环素90%以代谢产物或螯合物经胆汁排入粪便，与其他四环素类不同，其对肠道菌影响很小，可治疗肾功能受累病人的感染。,西北民族大学医学院 郭忠,14,临床应用：,四环素类应用较为广泛。对立克次体感染和斑疹伤寒、羌虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药。对革兰氏阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素类做次选药。,西北民族大学医学院 郭忠,15,1.立克次体感染 包括斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、再燃性麻疹伤寒、洛矶山麻疹热、立克次体痘和恙虫病等，四环素类均可作
9、为首选药物。对柯克斯次体引起的非典型肺炎也具有极好的疗效。四环素治疗Q热虽然反应较慢，疗程较长，但退热后再用药1周可防止复发。,西北民族大学医学院 郭忠,16,2.衣原体感染 四环素类对治疗鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，肺炎衣原体引起的肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和沙眼等，无论口服或局部应用均有非常突出的疗效，多西环素为首选药物，但疗程通常在3周以上。对衣原体所致沙眼的治疗最有效方案需40天完成。,西北民族大学医学院 郭忠,17,3.支原体感染 四环素类对肺炎支原体引起的支原体非典型肺炎具有十分良好的疗效疗程为2-3周，一般用药2-3天内体温可降至正
10、常。对溶脲脲原体引起的非特异性尿道炎疗效也相当好。多西环素对二者均为首选药物。,西北民族大学医学院 郭忠,18,4.螺旋体感染 四环素类是治疗博氏蔬螺旋体引起的慢性游走性红斑（莱姆病）和回归热螺旋体引起的回归热最有效的药物，疗程为10天，多西环素是首选药物。,西北民族大学医学院 郭忠,19,5.细菌性感染,四环素类治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌病均为首选药物。,革兰阴性球菌和杆菌感染、革兰阳性杆菌感染、雅司螺旋体引起的雅司病、梅毒螺旋体引起的梅毒、构端螺旋体引起的脑膜炎和Weills综合征，以及衣氏放线菌引起的颈面部、腹腔、胸腔感染等。,西北民族大学
11、医学院 郭忠,20,不良反应,胃肠道反应：本药口服后直接刺激胃粘膜而引起恶心、呕吐、上腹不适，腹胀、腹泻等症状，口服用药易发生，服药剂量越大，反应症状越严重。尤以土霉素多见，与食物同服可以减轻。,西北民族大学医学院 郭忠,21,二重感染（superinfections）：常见的二重感染有：1）.真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。2）.葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时，葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹痛，导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。,正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌群间由于相互竞争而
12、维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期使用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染，又称菌群交替症。,四环素类为广谱抗生素，因其在肠道吸收不完全，在肠道内药物浓度较高故易引起二重感染。多见于老幼和体质衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药，更容易诱发二重感染。,西北民族大学医学院 郭忠,22,对骨、牙生长发育的影响：主要是对胎儿和婴幼儿的影响,四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合从而引起牙齿釉质变黄和发育不全。,对乳牙影响最大的时期为妊娠中期到出生后4-6个月，对恒牙影响最大的时期是从6个月到5岁。8岁以前的儿童均易受到四环素类的影响，年龄
13、愈小愈易受累，1岁以内的幼儿短期用药也有极高的发生率。,如妊娠5个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制，俗称四环素牙。亦可抑制骨质生成和婴幼儿的骨骼生长。造成短暂性生长障碍。,西北民族大学医学院 郭忠,23,肝毒性 大剂量口服或静脉注射，造成急性肝细胞脂肪性坏死,特别是对伴有肾盂肾炎的妊娠妇女易出现致死性肝中毒。,因药物沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三脂的输出，造成急性肝细胞脂肪性坏死。,西北民族大学医学院 郭忠,24,光敏反应 :如晒伤，当服用四环素类的患者受到阳光和紫外线照射时易出现。,由于四环素类在皮肤积聚而招致紫外线吸
14、收，然后激活药物，发出低频率能量而损伤皮肤组织，导致红斑或加重晒伤或引起类似晒伤的反应。地美环素最常见发生光敏反应，多西环素也较四环素和米诺环素多见。,西北民族大学医学院 郭忠,25,脑假瘤 以头痛、蓝视为特征的非恶性颅内压升高，可在成年服药者出现，尽管停药能够恢复，但尚不知是否能产生持久后遗症。,前庭反应 如头昏眼花、恶心、呕吐等，这与四环素类积聚在内耳淋巴液并影响其功能有关。米诺环素相对易发生，常发生于最初几次用药，而停药24-48小时后可恢复。,西北民族大学医学院 郭忠,26,禁忌证 除多西环素外，肾脏损伤病人不能服用其他任何四环素类；禁用于孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童。,四环素类积聚
15、可通过干扰蛋白合成加重氮血症。,西北民族大学医学院 郭忠,27,四环素类常用药物的特点及应用,目前临床常用的四环素类主要包括四环素、多西环素和米诺环素，它们的化学结构，抗菌谱及临床应用基本相似，主要差别在于药动学特性。,西北民族大学医学院 郭忠,28,第二节 氯霉素类,氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。分子中因为含有氯。所以称为氯霉素。 氯霉素有多种剂型，口服制剂有氯霉素和氯霉素棕榈酸酯，注射剂为氯霉素琥珀酸酯。后两者为前体药物，须经水解才能释放出有抗菌活性的氯霉素。,为什么会制成眼药水使用？ 哺乳期妇女可以使用氯霉素吗？,西北民族大学医学院 郭忠,29,西北民族大学医学院 郭忠,30,抗
16、菌谱,氯霉素对革兰阳性、阴性菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。以及立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等。但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素；对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，氯霉素有时是杀菌剂，更多情况下为抑菌剂。,对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强。,在低浓度即对流感杆菌、脑膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌具有强大杀菌作用。,大多数肠杆菌科细菌和肺炎链球菌、链球菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽胞杆菌等革兰阳性菌也对氯霉素较为敏感。对厌氧菌有相当的抗菌活性，包括脆弱拟杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌。,西北民族大学医学院 郭忠,31,抗菌机制,氯霉素
17、可作用于细菌70S核糖体的50S亚基，通过与分子可逆性结合，抑制由rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。 对哺乳动物毒性大。 与红霉素，林可霉素可产生拮抗作用。,由于哺乳动物的70S核糖体与细菌70S核糖体相似，高剂量的氯霉素也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性 。,氯霉素在rRNA上的结合区域，在功能上与红霉素，林可霉素的结合区域相连，故可因竞争结合而产生拮抗作用或交叉耐药性。,西北民族大学医学院 郭忠,32,耐药机制,各种细菌都能对氯霉素产生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。,主要是通过R因子编码的
18、氯霉素乙酰转移酶获得，此酶为一种胞内酶，能使氯霉素转化成无抗菌活性的乙酰基代谢物。但此种耐药性发展缓慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，可自动消失。,与细菌细胞膜通透性发生改变有关，使氯霉素不能进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变可能是对多种药物产生耐药性的基础.,西北民族大学医学院 郭忠,33,体内过程,吸收 氯霉素自肠道上部吸收，氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关，氯霉素棕榈酸酯口服后须在十二指肠水解为氯霉素吸收，峰浓度出现较晚且较低。肌内注射吸收缓慢，血药浓度仅为等量口服的50，注射局部易结成硬块，固本品不宜肌内注射给药。,一次口服l.0g后 2小时左右血中药物浓度可达到峰
19、值。生物利用度为7693；血浆t1/2平均为 2.5h， 68 h后仍然维持有效血药浓度。,西北民族大学医学院 郭忠,34,分布 氯霉素无论口服或静脉注射均能广泛分布到全身组织和体液，在炎症或化脓性腹腔或关节腔的浓度均高于血药浓度。易透过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高，无论脑膜有无炎症，脑脊液浓度可达血药浓度的4599，脑组织中也有相当的含量，在新生儿和婴儿中则更高。血浆蛋白结合率为50-60，表观分布容积为0.61L/kg。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。还能透过血眼屏障进入眼组织，无论全身或局部用药均可达到有效治疗浓度。氯霉素尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌
20、，故对沙门菌等细胞内感染有效。,西北民族大学医学院 郭忠,35,有90的药物在肝内与葡萄糖醛酸结合生成无活性产物，功能不良者使用时应减量。,经肾小管分泌排出；510的有效原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度，用于治疗泌尿系统感染。 t1/2为1.54小时。,肝功能低下患者或新生儿服药时，可因葡萄糖醛酸转移酶活性降低，致氯霉素在体内的消除过程明显减慢，故应避免使用氯霉素，必须应用时应减少药量，并监测血药浓度，以防毒性反应。,消 除,此药为肝药酶抑制剂，若与某些经肝药酶代谢的药物合用、可使后者的血药浓度异常增高；若与肝药酶诱导剂合用，则可加速氯霉素在肝内代谢而降低其血药浓度。,西
21、北民族大学医学院 郭忠,36,临床应用,氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后由于严重不良反应和耐药菌株的出现，临床使用受限。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。,西北民族大学医学院 郭忠,37,细菌性脑膜炎和脑脓肿 对致脑膜炎常见细菌，如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌等，因可在脑脊液中达到较高浓度而具有杀菌作用，特别适用于对已奈氨卞西林菌株或对青霉素过敏患者的感染。氯霉素与青霉素合用是治疗脑脓肿的首选方案，适用于对需、厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿。,西北民族
22、大学医学院 郭忠,38,伤寒沙门菌及其他沙门菌属感染 治疗伤寒和副伤寒常采用口服给药，待体温下降至正常后继续用药10天。氯霉素仅适用于敏感菌株所致感染的散发病例，一般于用药后6天左右体温下降，各种症状相继减轻，但复发率仍在1020、复发病例再用氯霉素时仍然有效。,由于流行期伤寒沙门菌已对氯霉素耐药，退热时间较喹诺酮类和第二、三代头孢菌素类为长，而非流行期的伤寒杆菌则一般对氯霉素敏感。,氯霉素还可用于治疗沙门菌肠炎合并败血症。但对伤寒带菌者无效。,西北民族大学医学院 郭忠,39,细菌性眼部感染 是治疗敏感菌引起的外眼感染、眼内感染、全眼球感染及沙眼的有效药物。,氯霉素易透过血眼屏障，无论全身或局
23、部用药均能在角膜、虹膜、巩膜、结合膜、晶体、房水及视神经等部位达到有效治疗浓度。,西北民族大学医学院 郭忠,40,厌氧菌感染 可用于治疗腹腔脓肿、肠穿孔后腹膜炎及盆腔炎等隔肌以下部位的厌氧菌感染。但某些厌氧菌可产生灭活氯霉素的酶，造成治疗失败，而且有些厌氧菌常与革兰阴性菌形成混合感染，所以氯霉素一般不单独用于厌氧菌心内膜炎、败血症或脑膜炎等严重感染，常与氨基甙类抗生素合用进行治疗。,氯霉素对脆弱拟杆菌等厌氧菌有相当的抗菌活性,西北民族大学医学院 郭忠,41,氯霉素可用于洛悸矶山斑点热和Q热等立克次体感染，疗效与四环素类相当。也用于回归热、鼠疫、布鲁菌病、鹦鹉热及气性坏疽等的治疗。,西北民族大学
24、医学院 郭忠,42,抑制骨髓造血机能,一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，此种毒性反应较为常见，与剂量和疗程有关，儿童多于成人，具有显著剂量相关性。一旦发现，应及时停药，可以恢复。,血红蛋白的合成有两个步骤在骨髓细胞的线粒体内进行。由于哺乳动物线粒体7OS核糖体与细菌70S核糖体相似，高剂量的氯霉素也能抑制宿主线粒体蛋白质合成，最早表现为骨髓细胞线粒体铁螫合酶被抑制，使红细胞吸收铁的能力降低，进而抑制了血红蛋白的合成，使早幼及中幼红细胞内出现空泡，呈现明显贫血。有时伴有白细胞和血小板减少，有时为外周全血细胞减少，临床常见有血小板减少所致的出血倾向，少数可发展为粒细胞性白血病。,二是不
25、可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。通常有数周或数月的潜伏期，停药后仍可发生，且本次用药与症状出现相隔时间越长，预后越严重，一般是不可逆性的，死亡率可达到50。,由于这些患者的骨髓造血细胞存在某种遗传性代谢缺陷，因而对氯霉素结构中的硝基苯基团非常敏感所致。绝大多数由口服氯霉素引起，局部用药或注射给药偶尔可见。,不良反应,西北民族大学医学院 郭忠,43,灰婴综合征：主要发生在早产儿和新生儿，较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生循环衰竭。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。,由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解
26、毒过程受限制，导致药物在体内蓄积，进而干扰线粒体核糖体的功能，导致少食呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀（灰婴由此得名）和休克，,不良反应,西北民族大学医学院 郭忠,44,不良反应,在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎。视力障碍、视神经萎缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、接触性皮炎、结膜炎等。长期口服氯霉素可因抑制肠道菌群而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向。还能引起二重感染。,西北民族大学医学院 郭忠,45,药物相互作用,1. 氯霉素和华法林、苯妥英纳、甲磺丁脲和氯磺丙脲； 2. 氯霉素和利福平、苯妥英
27、钠、苯巴比妥； 3. 氯霉素与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎时二者不能同瓶静注，应先用青霉素，后用氯霉素。,抑制肝脏混合功能氧化酶，因而可以阻断华法林、苯妥英纳、甲磺丁脲和氯磺丙脲的代谢，升高它们在体内的浓度，并增强它们对机体的作用，而引起毒性反应。,促进氯霉素的代谢，使其血药浓度降低而影响疗较。,因为前者为繁殖期杀菌药后者为快速抑菌剂，二者同时给药时氯霉素可干扰青霉素的杀菌作用。,西北民族大学医学院 郭忠,46,4.氯霉素与林可霉素、红霉素等药物合用可因相互竞争与细菌核糖体50s亚基结合而产生拮抗作用。 5.氯霉素与雌激素类避孕药合用，可以降低避孕药的避孕效果。,西北民族大学医学院 郭忠,47,应用注意,1. 开始治疗前应检查血象（白细胞、分类及网织细胞计数），随后每48小时再查一次，治疗时还要定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。 2. 氯霉素治疗时，对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者，尤其是老年人，应分别检测血糖及凝血酶原时间，以防药效及毒性增强。 3. 对肝肾功能不良，G6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。 4. 用药时间不宜过长，一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。,
