1、受体阻滞剂在心血管疾病中的应用,华中科技大学同济医学院附属 同济医院心内科 刘启功,受体阻滞剂在心血管疾病中的应用,冠心病 心功能不全 高血压 快速心律失常 肥厚型心肌病,心血管疾病的共同特点,交感神经过度兴奋心率加快,心率 生命体征，临床医生评估病人状态最常用指标之一。交感、副交感神经系统张力平衡状态的直接体现。,心 率 异 常 心率过慢： 迷走神经张力增高 窦房结、房室结功能异常 心率过快： 生理性交感神经张力增加（常为一过性） 病理性心源性和非心源性,哺乳动物心率和寿命的关系,心理社会应激事件-防御反应-猝死,Wikstrand 17:165A,心率增快导致心血管病死亡增加的机制,心率增
2、快的直接作用： 增加心肌氧耗 缩短心肌灌注时间，加重心肌缺血 尤其影响心内膜下心肌供血，加重节段性室壁运动障碍，恶化心室功能 病理情况下可能同时伴有复极不均一，导致心律失常,心率增快导致心血管病死亡增加的机制,心率增快是交感神经异常激活的直接征象: 机体的应激反应，可能直接与病变程度相关，如心肌梗死的范围 对粥样斑块的冲击增强可能导致斑块破裂 电不稳定 室颤等恶性心律失常 对心肌的直接毒性作用 心室重构 兴奋RAS系统,哺乳动物心率和寿命的关系,减慢心率 ,可以延长寿命？ 一生的总心跳数目恒定。 Coburn等的试验证明：大剂量地高辛喂养的小鼠心率较对照明显减慢(266 vs. 563 bea
3、ts/min, p = 0.001)，寿命显著延长(存活 850天 vs. 700 天, p = 0.001) 。,herbert J,Levins JACC Vol. 30, No. 4 October 1997:11046,减慢人的心率是否能延长寿命？病理性心率增快是心血管疾病死亡的主要危险因素之一。 临床研究证实：受体阻滞剂能有效提高高血压、冠心病和心衰患者的生存率。,心率与高血压,Schlaish MP, Hypertension 2004;43:169,高血压时交感活性增加,原发性高血压交感活性增加,中枢交感活性输出增加 总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感张力增加 神经元
4、去甲肾上腺素重新摄取降低 左心室肥厚程度与心脏交感活性相关 高血压交感神经系统激活先于肾素血管紧张素系统激活 治疗无并发症的高血压患者时，受体阻滞剂应在ACEI或AIIA之前应用,Slaich MP, Hypertension 2004;43:169,Syst-Eur研究资料,分析了心率与单纯收缩压升高的老年患者死亡率之间的关系 入选4682例ISH患者 SBP 160-290 mmHg, DBP 95mmHg 积极治疗组2389例，安慰剂组2293例 平均随访2年,结 果,安慰剂组：心率=80bpm死亡危险是心率79bpm的1.89(1.33-2.68)倍 COX回归: 心率是死亡的独立危险
5、因素 P0.001,入选未治疗高血压病患者4,530例(3574y)SBP140 mm Hg 或 DBP 90 mm Hg随访36年,心率与高血压,Framingham 研究(一),结 果,校正年龄和收缩压后，心率与死亡率的比值比:心率每增加40次/分： 全因死亡率： 男：2.68（1.682.83） 女：2.14（1.592.88） 心血管病死亡率： 男：1.68 (1.19 2.37) 女：1.70 (1.08 2.67),即使排除了心率测量后头24年内的死亡，上述结果亦无改变 心率的增快并非预先存在的其他疾病所致,Gillman MW，et al. Am Heart J. 1993 Ap
6、r;125(4):1148-54,Framingham 研究（二）,“虽然心动过速被认为是慢性心衰和其它心脏疾病的不良征兆，但是在高血压患者存在的心率加快并未受到应有的重视”,-Stero Julius MD.Sc.D,美国密执安大学内科学生理学教授 AHA高血压研究理事会授于终生成就奖 国际高血压联盟为表彰其贡献设立Stero Julius高血压杰出奖,心率与动脉粥样硬化,交感激活,HR增快,内皮功能受损,外周阻力,管壁张力,血流剪切力,心肌耗氧量,促进AS形成和发展,班块破裂,AP,ACS（UA AMI）,冠心病患者神经内分泌激活,恶性循环理论,心率与冠状动脉粥样硬化,56例年轻的（45岁
7、）心梗患者随访47年,最低心率是疾病进展的独立预测因素,最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总体计分呈正相关。,Penti A, Am Heart J，1992;123:609-616,降低心率有利于控制心绞痛发作,心率与AMI的预后意大利 GISSI研究：样本量大（ 11,324 例） 于心肌梗死出院后3个月内入选。 随访四年,结 果 住院期间死亡率：入院心率 100 bpm： 23.4 6个月死亡率： 出院心率 100 bpm：14.3 多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义。,Zuanetti G， Eur Heart J. 1998 Jun;1
8、9 Suppl F:F19-26.,结 果,AMI后心率与死亡率的关系,Zuaneld G, Eur Heart J.1998 Jun;19 Suppl F:F19-26,6个月死亡率%,出院心率与6个月死亡率（GISSI-3）,Eur Heart J Suppl 1999;1(suppl H):52-6,急性心肌梗死入院时，应将心率作为一个重要的预后因素对待，入院时有显著窦性心动过速或心动过缓时死亡率增加 心率增快代表着交感神经系统激活常与梗死范围相关心率过缓反映了一系列病理生理问题如窦房结、传导系统功能受损 。,心率与心力衰竭患者的预后,心衰患者心率趋于增高主要与SNS和RAS活性增高相关
9、SNS的过度激活是心衰发展早期阶段的特征性改变。,应用比索洛尔2个月与安慰剂相比：HR显著减慢 (-16.315.3 vs -1.6 13.4 bpm P.001) 而SBP无显著改变（-2.717.9 vs -0.017.6mmHg，P=0.08）cox模型： 心率减低者生存率增高： RR: 1.022/bpm p0.001心率减低是生存率最强预测因素。,CIBIS 研究资料,CIBIS II 试验资料分析 分析2184例患者（窦性及房颤心律、2个月时仍存活） 治疗两个月后心率减低 安慰剂组： 0.213.7 bpm 比索洛尔组： 9.814.7 bpm 多因素分析结果： 基础心率和治疗后心
10、率的改变均与生存率显著相关。,1-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率（50 to 60 bpm) 降低心肌收缩力 降低血压 抑制RAS活性 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值,阻断1受体的作用,受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的决定性作用全面的保护作用,降低交感神经系统活性（降低心率和心肌收缩力，平衡心肌的氧供/ 求关系）存在心肌缺血时，提高心肌室颤阈值稳定冠状动脉斑块通过抑制脂肪分解、导致心肌代谢以利用葡萄糖为主，降低心肌耗氧量,受体阻滞剂对心脏的保护作用已得到充分证明,在高血压中：减
11、低卒中、心肌梗塞、心衰在急性心肌梗塞中：缓解疼痛，缩小梗塞范围降低死亡率在梗塞后：减少再梗塞，总死亡率和猝死在心绞痛中：减少疼痛，提高生活质量 在心衰中：降低死亡率和猝死率，改善预后,药物使用的决定因素,适应症 禁忌症 药物的副作用 疗效和价格,受体阻滞剂的应用指征,强适应症：冠心病、慢性心功能不全、肥厚型心肌病 一般适应症：高血压、快速心律失常、其它交感神经兴奋状态,受体阻滞剂的禁忌症,绝对禁忌症 二度以上AVB 急性心功能不全，心功能级 支气管痉挛 病窦 低血压状态 相对禁忌症（慎用）：COPD、PR0.24S、糖脂代谢异常、末梢循环不良,受体阻滞剂的选择,绝对禁忌症放弃 强适应症+相对禁
12、忌症尽可能使用 一般适应症+相对禁忌症尽可能不用 适应症和禁忌症有时是可以变化的,受体阻滞剂在冠心病中的应用,起始剂量较大 3-5天加量一次 维持剂量较大 心率和症状作为重要靶目标,受体阻滞剂在心功能不全中的应用,由禁忌症变为适应症 心功能级、水肿不明显 起始剂量较小 2-4周加量一次 适量维持 通常不以心率作为靶目标,受体阻滞剂在高血压中的应用,很少单独应用，通常作为配角 适当剂量，心率适中 如果血压控制不佳，调整其它药物为主,受体阻滞剂的副作用,负性肌力、传导、频率、血压 对血糖、血脂等代谢的影响 对末梢循环的影响 诱发气道痉挛,高选择性b1受体阻滞剂,无选择性,b1选择性,b2选择性,最
13、佳的药代动力学特性,Borchard U. -Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996,应用 1-阻滞剂的注意要点受体阻滞剂的应用剂量有很大个体差异，心率的改变是指导用药的一个重要指标，但心率的控制在不同疾病要求不同，冠心病心率通常要求控制在50-60bpm,-B应用的最理想状态-尚未引起SBP过度下降的前提下，心率最大程度的降低,-受体阻滞剂的剂量不足，显然不能更好的控制症状和改善预后。 剂量达标是保证疗效关键,总 结 交感神经/RAS的激活在心血管事件中起着枢纽作用，与高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、猝死密切相关, 受体阻滞剂是最佳一线用药，是高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭和肥厚型心肌病的基本用药,病理性心率增快是心血管病死亡率增加的独立危险因素,充分认识心率是反映交感神经激活的窗口,心率应成为治疗的靶点,心血管事件链,危险因素：高血压 糖尿病，高脂血症 吸烟，胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左心室肥厚,心肌梗死,心室重构,心室扩大,充血性心力 衰竭、心律失常,终末期心脏病,死 亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,
