1、胰岛素瘤,insulinoma北京大学首钢医院 曾庆敏 雷福明,胰岛 pancreatic islets (langerhans),胰岛 pancreatic islets (langerhans),胰岛细胞瘤,Islet cell tumor,胰岛细胞瘤,定义：是最常见的胰腺内分泌性肿瘤，其中约60%为功能性胰岛细胞瘤，较早就出现明显的临床症状，90%的瘤体直径小于2cm。,胰岛细胞瘤,临床表现：Whipple三联症及低血糖发作常随病程延长而频繁，发作时间延长，低血糖程度加重，甚至餐后也可诱发低血糖。多伴有身体逐渐肥胖，记忆力、反应力下降。,发病情况和临床表现,胰岛细胞瘤（ Islet ce
2、ll tumor） 发病率 主要症状 胰岛素瘤（Insulinoma） 40% 低血糖综合征胃泌素瘤（Gastrinoma） 25% ZE综合征胰多肽瘤（PPomas）及其他 12% 抑制胆汁和胰液分泌胰高血糖素瘤（Glucagonomas） 1% 糖尿病皮炎综合征胰肠肽瘤（Vipomas） 90%,胃泌素瘤(Gastrinoma) Zollinger-Ellison Syndrome,胃泌素瘤(Gastrinoma),定义：胃泌素瘤即卓-艾综合征(Zollinger-Ellison Syndrome,ZES)，是以难治性或非寻常性消化性溃疡、高胃酸分泌、非胰岛细胞瘤为特征的临床综合征。最常见
3、的临床表现是消化性溃疡，见于90%-95%的胃泌素瘤病人，其临床症状常与普通消化性溃疡病人类似。,胃泌素瘤(Gastrinoma),ZES常发生于胆囊管胆总管、十二指肠2-3段 和胰头胰颈部组成的三角体区域内。,发病情况和临床表现,胰岛细胞瘤（ Islet cell tumor） 发病率 主要症状 胰岛素瘤（Insulinoma） 40% 低血糖综合征胃泌素瘤（Gastrinoma） 25% ZE综合征胰多肽瘤（PPomas）及其他 12% 抑制胆汁和胰液分泌胰高血糖素瘤（Glucagonomas） 1% 糖尿病皮炎综合征胰肠肽瘤（Vipomas） 90%,胰岛素瘤insulinoma,定义：
4、是由B细胞组成，属APUD系统的,分泌过量胰岛素的胃肠道神经内分泌肿瘤。由于大量的胰岛素释放入血，引起以低血糖为主的一系列症状。注：APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）胰岛素insuline：是一种肽类激素, 由胰岛B细胞分泌。是机体内唯一降低血糖的激 素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属 于受体酪氨酸激酶机制。,病因,病理,病 理,正常胰岛 电镜下形态,病 理,胰岛素瘤90%以上是单发的圆形肿瘤，直径多在1-2cm之间， 胰头、体、尾三部的发生率基本相等。和其他内分泌肿瘤一样，肿瘤的大小和功能不一定呈平行关系
5、1。,病 理,伊红染色：瘤细胞呈多角形，细胞界限模糊，胞浆稀疏较透亮；瘤细胞成团、小结节、岛状、腺腔样排列，也可可呈片状分布。,病 理,亚甲蓝染色：瘤细胞呈多角形，细胞界限模糊，胞浆稀疏较透亮；瘤细胞成团、呈小结节、岛状、腺腔样排列，也可可呈片状分布。,诊断方法,临床症状clinical symptom 化验检查chemical examination 定位检查localization,诊断方法,Whipple triad: symptoms of hypoglycemia,low blood glucose level (40 to 50 mg/dL or 2.2 to 2.8mmol/L)
6、, relief of symptoms after intravenous administration of glucose.,临床症状 clinical symptom,诊断方法,symptoms of hypoglycemia:诱发儿茶酚胺2大量释放神经系统低血糖症状2:儿茶酚胺：包括去甲肾上腺素（NAd）、肾上腺素(Ad)和多巴胺（DA）。儿茶酚胺的主要生理作用是兴奋血管的a受体，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉收缩，表现在皮肤和黏膜比较明显；其次是肾脏的血管收缩，此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管都有收缩作用；对心脏冠状血管有舒张作用。,临床症状 clinical symptom,常识
7、：,在生理情况下，大脑的能量供应依靠血糖，一般血糖浓度低于3.0 mmol/L 时开始出现低血糖症状，低于2.8 mmol/L时发生脑损害。当血糖低于1.7 mmol/L时会引起严重的中枢神经系统损害，出现头痛、头晕、意识模糊、严重者可出现神志丧失甚至死亡。,血糖水平及生理应答反应,诊断方法,反复测定空腹血糖可低至2.2mmol/l。葡萄糖耐量试验可呈地平曲线。禁食后发生的症状性低血糖常伴有血清 胰岛素水平升高大于25uU/ML(正常值24uU/ML)。病人一夜禁食，测胰岛素/血糖比值（岛素释放指数）大于0.4（正常0.3）,化验检查 chemical examination,附：葡萄糖耐量实
8、验OGTT,受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。 参考值 空腹：610-695mmolL(110125mgdl) 半小时：945-1055mmolL(170190mgdl) 1小时：890-10mmolL(160180mgdl) 2小时：670-778mmolL(120-140mgdl) 3小时：610-695mmolL(110125mgdl) 50岁以上不论男女，每增加10岁，空腹值增加006mmolL，1小时
9、值增加06mmolL，23小时值增加017-028mmolL。两点超过此标准者为糖耐量减低，三点超过者可确诊。 临床意义 1糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病；甲亢、垂体机能亢进、肾上腺机能亢进；胰腺炎、胰腺癌；严重肝病和糖原累积病。 2糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下、胰岛素瘤。 3迟滞性耐量曲线：口服葡萄糖后在正常时间内可回复到空腹水平，但有一个明显增高的血糖峰值，往往超过10mmolL，这种情况以后可能发展为糖尿病。 要求试验前一
10、天晚餐后即不再进食，次日早晨开始试验。若正在使用胰岛素治疗，则必须在试验前三天停用胰岛素。,诊断方法,Insulinomas are small (usually 1.5 cm), usually single (only 10% are multiple), usually benign (only 5% to 10% are malignant), usually hard to find 3.3:Sabiston Textbook of Surgery, 17th EDITION, page of 1009th.,定位检查 localization,诊断方法,增强CT扫描及MRI术中B超
11、intraoperative ultrasound选择性腹腔动脉造影(selective celiac arteriogram)经皮肝门静脉插管测定激素法 （percutaneous transhepatic portal catheterization sampling, PTPCS）by intra-arterial calcium stimulation,定位检查 localization,诊断方法,附：A study from the National Institutes of Health (NIH) has compared the accuracy of several tec
12、hniques in the localization of insulinoma in 36 patients: 4.4： Huai JC, Zhang W, Niu HO, et al: Localization and surgical treatment of pancreatic insulinomas guided by intraoperative ultrasound. Am J Surg 175:1821, 1998.,定位检查 localization,诊断方法,intraoperative ultrasound，IOUS:扪诊配合术中超声定位诊断可达100%5。所以，有观
13、点认为过多的术前定位检查并不必要，只要定性诊断明确，可以直接由有经验的外科医生进行剖腹探查术，术中仔细探查配合IOUS，可使肿瘤检出率达到95%-100%6。 5:HuaiJC,Zhang W, Niuho, etal. Localization and surgical treatment of pancreatic insulinomas guided by intra-operative ultrasoundJ. AmJSurg, 1998,175(1):18-21. 6:Hashimoto LA,Walsh RM. Preoperative localization of insuli
14、nomas is no necessaryJ. JAmCollsurg, 1999,189(4):369-373.,定位检查 localization,诊断方法,附：intra-arterial calcium stimulation PTPCS ：selective intra-arterial injection of calcium (into the gastroduodenal, superior mesentery, right hepatic, or splenic arteries), obtaining samples for radioimmunoa- ssay of in
15、sulin from the right hepatic vein7.(The dose of calcium is 0.025 mEq calcium per kilogram.) 7:Doppman JL, Miller DL, Chang R, et al: Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium. Radiology 178:237241, 1991,定位检查 localization,内镜超声,胰岛素瘤CT及病理,胰岛素瘤CT,胰岛素瘤CT,胰岛素瘤CT,胰岛素瘤CT,胰岛
16、素瘤CT,胰岛素瘤CT,胰岛素瘤MRI,胰岛素瘤MRI,胰岛素瘤MRI,CT:胰体尾部恶性肿瘤,CT:胰体尾部非功能性胰岛细胞瘤,诊断方法,注意：血钙明显升高者常提示存在tumors of the parathyroid， pituitary， and pancreas and occasionally the adrenal，即1型多发性内分泌腺瘤（MEN 1， multiple endocrine neoplasia type 1）的可能。,鉴别诊断,鉴别诊断,主要需要与导致低血糖症的疾病相鉴别。,鉴别诊断, 器质性：肝病、内分泌病、恶性肿瘤。 胰外肿瘤：多为体积大的恶性肿瘤，如间质细胞瘤
17、、肉瘤、肝胆 癌瘤、肾上腺瘤、胃癌、结肠癌。分泌胰岛素样物质及消耗过多糖类。 严重肝病：糖原分解和异生障碍。 恶性肿瘤：过度消耗糖原。 内分泌疾病：肾上腺糖皮质激素不足（希恩、阿迪森病）引起者 较为多见，而肾上腺素、胰升糖素、甲状腺激素不足引起者少见。 先天性糖代谢障碍：与糖代谢有关的酶缺乏。 糖原积累病：、型有低血糖症，肝、肌肉、脑中糖原分解酶缺乏所致，儿童多见。 果糖不耐受性或半乳糖血症：果糖、半乳糖转化为葡萄糖的酶缺乏。 果糖1.6二磷酸酶缺乏：阻碍糖异生。 胰岛素受体抗体异常：发挥胰岛素样作用。,鉴别诊断, 功能性：无直接引起低血糖症的器质性疾病，多为进食后胰岛素细胞受刺激分泌胰岛素过
18、多。特点： 反应性低血糖：最常见。 倾倒综合征：指胃切除后摄食性低血糖，多发于餐后 23小时。 早期糖尿病：胰岛素分泌迟缓可引起餐前低血糖，多 发生于餐后45小时。,鉴别诊断, 外源性：摄入某些营养物质或药物所致。 糖尿病治疗中的低血糖：口服降糖药与胰岛素过量。 营养物质：亮氨酸、精氨酸、果糖、半乳糖、乙醇等可刺激胰岛素分泌，乙醇还能抑制糖异生。 其他药物：水杨酸制剂、抗组织胺药、单胺氧化酶抑制剂、心得安、酚妥拉明等。,治疗,非手术治疗,手术治疗,非手术治疗,提高警惕，及时发现。,急症处理：用于有急性低血糖症或低血糖昏迷者。1.葡萄糖：最有效，轻者口服，重者 50葡萄糖 40100ml，可能需
19、要重复，直至清醒。清醒后静脉输入 10葡萄糖，维持血糖偏高水平，如200mg/dl左右。 2.胰升糖素：0.51.0mg，皮下、肌肉或静脉注射，患者多于 520 分钟内清醒，否则可重复。作用时间 11.5 小时，以后须进食或给葡萄糖。 3. 糖皮质激素：血糖 200mg/dl 仍神志不清者，可用氢化考的 松 100mg/4小时，共 12 小时。 4.甘露醇：对上处理反应不佳者，用20 的甘露醇。,非手术治疗,病因治疗：视病因不同而不同。胰岛素瘤多行手术切除，在术前准备阶段，手术禁忌、术后残余肿瘤或不能行手术切除的癌瘤者可考虑用以下药物治疗。1.二氮嗪(diazoxide)：150300mg/日
20、，分三次口服。抑制胰岛素分泌，周围升糖作用；其副作用少见，大剂量可有钠水潴留、多毛等副作用。 2. 链脲霉素(streptozotocin) ：500mg/m2 连用5天，联合 5-氟尿嘧啶(fluorouracil): 400mg/m2 ,至少连用5天。6周一疗程。 3.苯妥因纳：抗惊厥药，300600mg/日。 4.生长抑素：50100 微克 3/日。抑制胰岛分泌功能。,非手术治疗,Persistent hyperinsulinemia after operation for metastatic islet cell tumor may be managed by diazoxide o
21、r by streptozotocin plus fluorouracil.The usual dose of diazoxide is 100 mg three times a day; side effects are rare and are chiefly fluid retention and hirsutism. The usual dose of streptozotocin is 500 mg/m2 of body surface daily for 5 consecutive days plus fluorouracil 400 mg/m2 daily over 5 days
22、. White blood cell and platelet counts must be monitored carefully.,注：,非手术治疗,The standard drug is diazoxide, which is helpful in about two out of three patients, and it should be used at least a week before operation to avoid intraoperative hypotension. 33:Sabiston Textbook of Surgery, 17th EDITION,
23、 page of 1009th-1011th.,注：,非手术治疗,饮食调理：少量多餐，低糖高蛋白高脂饮食，及时补糖，减少对胰岛素分泌的刺激等。附：As soon as a patient with insulinoma is identified, care must be taken to prevent severe hypoglycemia. Diet should be modified to include frequent meals, even awakening at night to eat3.3:Sabiston Textbook of Surgery, 17th EDIT
24、ION, page of 1009th.,手术治疗,手术治疗,一旦确诊，应手术。Treatment for insulinoma is surgical3.3:Sabiston Textbook of Surgery, 17th EDITION, page of 1009th.,手术治疗术式,摘除enucleate：发生于胰腺任何部位的良性胰岛素瘤。经验性胰腺切除术empirical (“blind”) partial pancreatectomy：胰管附近的良恶性胰岛细胞瘤。减体手术Debulking：探查未发现肿瘤或胰岛细胞增生。胰十二指肠切除术Whipples：适于胰头肿物无法摘除或恶性
25、者。,手术治疗注意事项,游离胰头、胰腺上下缘、脾及胰尾，全面探查。取胰周淋巴活检（恶性者应切除转移灶）术中B超可帮助定位及检查是否存在残余肿瘤。术中动态监测血糖；若肿瘤摘除5-15分钟7后血糖升 高到5.6mmol/l以上时，可认为肿瘤完全切除。常规放置腹腔引流管。7:胰岛素的半衰期为5-15分钟。,手术后注意事项,1.一过性高血糖：可延续至术后10-20d，对症处理即可，多可自然恢复。 2.引流管的拔除：若无胰瘘，术后3-4d可拔除。 3.胰瘘：多为术中损伤胰管引起。引流量多、呈血性或清亮碱性液体，提示胰瘘。保持引流通畅，同时给予奥曲肽， 0.1g， 1/8h ，并加强支持治疗，多能获愈。引
26、流管周围皮肤涂15%氧化锌软膏，减少胰液对皮肤的消化刺激。胰液引出多在8-10d停止，此时可拔除引流管。 4.感染：使用有效光谱抗生素联合抗厌氧菌药物，预防膈下、切口感染。 5.短暂肾上腺功能不全：表现为低血压、高热、恶心、呕吐，多继发垂体功能不全，应予氢化可的松100-200mg溶于5-10%葡萄糖液体中静点，可使症状缓解。 6.低血糖：若持续存在术后低血糖，可给予二氮嗪100-150mg，1/8h； 7.急性胰腺炎：术中损伤胰管、胰组织，引起水肿、胰管梗阻或血供障碍所致。处理同一般急性胰腺炎的治疗。 8.假性胰腺囊肿：对症治疗；外引流术；内引流术。99:高志清.普通外科手术技巧和并发症处理.314-320.,结束语,胰岛细胞瘤的发病率低4例/100万病人，但仍引起医务人员的兴趣。,增进了对消化系统调节机理的认识,增进了神经内分泌系统（APUD）的认识,疗效确切，治好了病人,雷福明 摄,SMV:superior mesenteric vein,
