1、肺癌化疗的新进展,中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪,肺 癌,发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,肺 癌,NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,Females,Males,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,
2、1960,1970,1980,1990 1997,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate per 100,000,Year,Year,CANCER MORTALITY RATES: USA 2
3、002,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997,小 细 胞 肺 癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌 ( SCLC ),
4、最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期RR 65%90% ( CR45%75% )MST 1016M5年生存率 18% 广泛期RR 70%85% ( CR20%30% )MST 612M5年生存率 1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗 ( 适当增大剂量 )EP 依托泊苷+顺铂CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷46个周朝,增加疗程无明显
5、临床意义 放射治疗减少局部复发率有可能提高5%的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗 ( 46 ) 周期EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗减少局部复发率未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上CTX IFO HN2 ADM MTX VCRVP-16 CBP DDP HMM TAXENSTPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代 化疗方案 例数 生存率 19751981 COPP
6、157 7%(5年) 19831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 24%(3年),SCLC有效的化疗方案,COMECTX 800mg-1200mg iv d1、8VCR 1-2mg iv d1、8MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12VP-16 100mg iv d373周为1周期，23周期为一疗程 CAOCTX 1000mg/m2 iv d1ADM 45mg/m2 iv d1VCR 2mg iv d13周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EPVP-16 100mg/m2 iv d13DDP 25mg/m
7、2 iv d133周为1周期，23周期为一疗程 CECBP 300mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d374周为1周期，23周期为一疗程 CODEDDP 25mg/m2/w iv w19VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、980mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、99周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一
8、般二线治疗的效果很差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT与其它药联合用药顺序,先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性 先VP16后TPT，可有协同作用 先TPT后G-CSF (先G-CSF或同时注射可增强TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效 丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合化疗在二线
9、治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPTTPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注连续5天 21天一个周期 CAOCTX 1000mg/m2 IV DIADM 45mg/m2 IV D1VCR 2mg IV D121天一周期,TPT与CAO比较,TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,TPT与CAO比较,TPT CAON=107 N=104中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展
10、时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NS,TPT与CAO毒性比较,TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞减少症，而CAO组的发生率为51%，没有统计学差异 TPT组易出现贫血和血小板减少症 CAO组更多见非血液学毒性 (恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，并需减量,TPT治疗复发SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(
11、24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,TPT II期临床试验 (EORTC),300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发) 总RR22%,敏感组38% (6例CR),耐药组6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 SD中耐药组40%，敏感组31% RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027,TPT II期临床试验 (RORTC),TPT耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 IV度血液学副作用的中位持
12、续时间为7天或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。,TPT单药治疗SCLC的疗效,治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR(mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26 24.3 二线 1.2* 45 1 6 15.6 一线 2.0 48 0 19 39.6 一线 1.2* 44 2 20 50.0 *中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度
13、血液学毒性,血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227III度 49 34.7 62 21.6IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199III度 50 35.4 70 20.4IV度 11 7.8 11 3.8 血小板减少 63 85III度 13 9.2 15 5.2IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113III度 8 5.6 12 4.1IV度 8 5.6 8 2.7 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应 例数(141) WHO毒性分级I+I
14、I III+IV IIV例数 % 例数 % 例数 % 恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8 疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158,TPT总结,I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月 II期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月 TPT是SCL
15、C一线和二线有效的药物 对脑转移有效，63%有N系统症状缓解 轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量,TPT+其它联合,TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP16有协同作用 TPT+IFO 有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCT GC PET(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 1
16、2 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,非 小 细 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据TX：仅痰癌细胞T1：3cm，未累及主支气管T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节 N：淋巴结NX：不能确定N0：无
17、淋巴结转移N1：同侧气管旁和/或同侧肺门N2：同侧纵隔和/或隆突下N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上 M：运处转移MX：不能确定M0：无远处转移M1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节),UICC/AJCC肺癌分期（1997年）,非小细胞肺癌的生存率 率,分期 发生率（%） 5年生存率（%）, A B ,10 20 15 15 40,60 30-50 15-30 3-6 1,*：鳞癌不需要。I：仅依据临床 。E：仍在试验,具体分期前最低限度的检查项目,纵隔淋巴结的评价（CT 、 PET 、纵隔镜）,敏感度 （%）,特异度 （%）,阳性 预测值(%),阴性 预测值(%),CT
18、 PET 纵隔镜,40%-65% 84% 88%,45%-90% 93% 100%,43%,92% 89%,43个研究meta分析：当LN1cm， CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,Detterbeck FC, et al. 2001,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC治疗,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗,STANDARD THERAPY OF
19、NSCLC,STAGE STANDARD INVESTIGATIONALI Surgery Neo/Adj. chemotherapychemopreventionII Surgery + radiation Neo/Adj. chemotherapychemopreventionIII A Surgery + radiation Neo/Adj. chemotherapychemoradiotherapy induction therapyIII B Chemoradiotherapy Induction therapyIV Chemotherapy +/- New Drugsradiati
20、on,Reasons for inoperability in patients with lung cancer,Distant metastasis Involvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinoma Mediastinal lymph node metastasis Superior vena cava obstruction Malignant cell in pleural effusion Recurrent laryngeal nerve paralysis from carcinoma His
21、tologic diagnosis of small cell carcinoma,CHEMOTHERAPY OF NSCLC,Options Palliative chemotherapy Adjuvant chemotherapy Neo-adjuvant chemotherapy Experimental treatment in Stage I to III A In combination with surgery and/or radiotherapy Curative intention Standard treatment in Stage III B and IV - pal
22、liative Improvement of tumor-related symptoms Improvement of quality of life Prolongation of Survival,对NSCLC有效的化疗药物,90年代以前 90年代以后 Cisplatin/Carboplatin Vinorelbine Etoposide/Teniposide Paclitaxel/Docetaxel Vinblastine/Vindesine Gemcitabine Mitomycin-C Irinotecan/Topotecan Ifosfamide Edetvexate(ETX)
23、Doxorubicin,单药对NSCLC的疗效(90年代),药物 有效率(RR)% 药物 有效率(RR)%DDP 15-20 ADM 13CBP 9-20 5-FU 13IFO 20 HMM 11VP16 5-15 MTX 10MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8VLB 16-20 CCNU 10,对NSCLC有效的新药,阻止DNA合成的药物双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM)乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX) 抑制纺锤体功能的药物失碳长春碱(诺维本、Navelbine、NVB)紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX)紫
24、杉特尔(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX) 拓扑异构酶抑制剂伊立替康(Innotecan、CPT-11)拓扑替康(Topotecan、TPT),新药单药对NSCLC的疗效,药物与剂量 病例数 RR(%) MST 1年生存率 PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7% PTX200mg/m2 25 24 40w 40% DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45% GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NA GEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35% CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w
25、NA TPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NA NVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%,Supportive Care versus Supportive Care+Chemotherapy,No. MST(wks) 1Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo SC Chemo SC Rapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14%VP 32.6 26% 14% Woods et al VP 188 27 17 24% 17% Quoix et al VP 46 28 10 24% 11% Ganz
26、et al VP 48 20.4 13.6 19% 12% Kassa et al VP 87 22 16.5 21% 13% Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12% Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20%MEC Cullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18% Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18%,Improves survival versus BSCMedian, 2 mo1-yr, 10% Hazard Rate Reduction
27、 of 26%Relieves symptoms: 66%78% in stage III/IVImproves QOLCost-effective,CISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC,Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC,Arms MS 1YS 2YSPTX 7M 36% 10%BSC 6M 28% 1%DTX 6M 25% 12%BSC 4.6M 15% 0,IV期NSCLC随机临床试验,治疗方案 1年生存率 支持治疗 15% 90年代前DDP 25% 联合化疗 新药单药化疗 25% DDP+NV
28、B/PTX/GEM 35% Carbo+PTX,治疗后复发和转移的再处理,PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射,NSCLC联合化疗方案(1),CAPCTX 500mg/m2 iv d 1、2ADM 40mg/m2 iv d 1DDP 50mg/m2 iv d 3、421天为一周期 EPVP16 80-100mg/m2 iv d 1-3DDP 60-120mg/m2 iv d 121天为一周期,NSCLC联合化疗方案(2),MVPMMC 8mg/m2 iv d 1VDS 3mg/m2 iv d 1、8DDP 50mg/m2
29、iv d 3、421天为一周期 MIPMMC 6mg/m2 iv d 1IFO 3g/m2 iv d 1 (加Mesna)DDP 50mg/m2 d 121天为一周期,NSCLC联合化疗方案(3),ICEIFO 1.2g/m2 iv d 1-3CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1VP16 80mg/m2 iv d 1-321天为一周期,NSCLC联合化疗方案(4),NPNVB 30mg/m2 iv d 1、8DDP 120mg/m2 iv d 121天为一周期 TPTaxol 135-175mg/m2 iv d 1DDP 60mg/m2 iv d 321天为一周期,NSCL
30、C联合化疗方案(5),GPGEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15DDP 80-100mg/m2 iv d 228天为一周期 DPDTX 65mg/m2 iv d 1DDP 60mg/m2 iv d 321天为一周期,Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum,Pt No RR MST 1 Year *Gemzar 436 45 10.0 61 *Vinorelbine 328 41 8.8 37 *Paclitaxel 619 42 9.3 38Docetaxel 255 35 8.2 58Irinote
31、can 185 44 7.9 NR,Bunn et al, Clin Cancer Res 1998, 5:1087-1100,* FDA Approved 1st Line Treatment,R A N D O M I Z E,Stratification Performance status 0-1 vs. 2Weight loss in previous 6 months 5% Disease stage IIIBor IV Presence or absence of brain mets,Arm A: Cisplatin + Paclitaxel Taxol: 135 mg/m2
32、over 24 hours, day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-week cycleArm B: Cisplatin + Gemcitabine Gemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15 Cisplatin: 100 mg/m2 day 1, 4-week cycleArm C: Cisplatin + Docetaxel Taxotere: 75 mg/m2 day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 13-week cycleArm D: Carboplatin + Paclitaxel Taxol: 22
33、5 mg/m2 over 3 hours, day 1 Carboplatin: AUC 6.0 day 13-week cycle,ECOG 1594 - Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLC,Schiller JH, et al, NEJM 2002; 346(2):92-98,TC GC TxC TCb N 288 288 289 290 Median Age 62 64 63 63 % PS2 6% 5% 6% 5% % Stage IV 89% 86% 86% 86%ORR (%) 21%
34、22% 17% 17% TTP (m) 3.4 4.2* 3.7 3.1 MST (m) 7.8 8.1 7.4 8.1 1-yr Survival 31% 36% 31% 34% 2-yr survival (%) 10% 13% 11% 11%,ECOG 1594 - Efficacy,Company Confidential Copyright 2000 Eli Lilly & Company,*p=0.02,TC GC TxC TCbNeutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43 Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2 Anemia
35、 12/1 27/1 13/2 9/1 Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4 Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0Vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6 Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0 Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0,ECOG 1594 - Toxicities (G3%/G4%),Company Confidential Copyright 2000 Eli Lilly & Company,TTP ( Time To Prog
36、ression ),TTP延长意味着总生存期延长TTP是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹反映了药物的疗效，TTP的延长直接改善了病人的无症状生存期和生存质量。 TTP和ST都是评价抗肿瘤药物的重要指标。Richard Pazdur,MD. FDA药物评价中心肿瘤产品主任 对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存机会相同的情况下，一线治疗的TTP将直接影响总生存期，TTP延长意味着总生存期的延长。,Phase II studies of new drugs + DDP or CBP,No.of No.of Total Median Survival Agent studies patient
37、s CR+PR(%) (Weeks) NVB+DDP 7 328 135(41) 38 PTX+DDP 8 286 121(42) 42 PTX+CBP 8 333 137(46) 38 DTX+DDP 5 255 88(35) 35 GEM+DDP 6 245 114(47) 57 CPT-11+DDP 7 185 81(44) 34 TPT+DDP 1 22 3(22) 32,Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy,No. Total No. Response Med.Surv 1 yrTrials Pts. Ra
38、te (mos) Surv CBP+PTX 4 889 24% 8.6 37% DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37% DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39% DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37%,Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities,No. No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts. WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15% 0% 15% 10% 80% DDP+GEM 6 1144 25%
39、18% 11% 1% 10% DDP+DTX 3 843 35% 0% 6% 4% 70% DDP+NVB 5 1215 30% 0% 9% 5% 10%,Comparison of carboplatin-based Regimens in NSCLC (Efficacy),No. No. ORR MS 1-y SurvTrials Pts. (%) (mos) (%) CBP+PTX 4 889 24 8.6 37 CBP+GEM 3 450 40 9.9 40 CBP+DTX 1 412 28 9.1 38,Comparison of Carboplatin-based Regimens
40、 in NSCLC (Toxicities),No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1Trials AGC Plt Neuro Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 15% 0% 15% 10% 80% CBP+GEM 3 8% 12% 0% 0% 12% CBP+DTX 1 25% 2% 1% 4% 70%,ASCO 2002 Clinical Trials of 2-Drugs vs 1,Study Therapy MT 1-Yr Surv CALGB PTX 6.7 m 33%PTX+CBP 8.8 m 37% SLUSG GEM 9.0 m 32%GEM+CBP
41、 11.0 m 44% GCGLC DTX 8.0 m 42%DTX+DDP 10.1 m 48%,ASCO 2001-2002 Clinical trials of 2-drugs vs 3,Study Therapy MS 1-Yr Suru Alberola GEM+DDP 9.0 m 35%GEM+DDP+NVB 8.0 m 31%GEM+NVB 8.0 m 35% Souquet NVB+DDP 10.2 m 38%NVB+IFO+DDP 8.2 m 33% Rudd GEM+CBP 10.2 m NAMMC+IFO+DDP 6.9 m NA Melo GEM+DDP 9.4 m NANVB+DDP 9.4 m NAMMC+VDS+DDP 6.4 m NA,
