1、1,大环内酯类 （macrolides）,共同结构：具1416碳大内酯环结构。,2,分类,14元大环内酯类：-红霉素（erythromycin），罗红霉素 15元大环内酯类：-阿齐霉素(azithromycin) 16元大环内酯类：-麦迪霉素（medecamycin）,3,药代动力学特点,1. 红霉素不耐酸,口服吸收少, 新大环内酯类不易被胃酸破坏 2. 分布较广,但不易通过BBB，肺、痰、胆汁、前列腺、皮下等组织内浓度明显高于血药浓度 3. 红霉素、阿奇霉素主要自胆汁排泄，克拉霉素主要经肾排泄,4,一、抗菌作用,抗菌谱： 多数G+菌（产酶葡萄球菌）、厌氧菌、部分G-菌（嗜肺军团菌、弯曲菌）、
2、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌 新型大环内酯类增加、提高了对G-菌的活性抗菌活性：抑菌、高浓度杀菌,5,Mechanism of action,Macrolides inhibit bacterial protein synthesis by - binding to the 50s subunit of the bacterial ribosome - interefering with the transpeptidation and translocation. bacterial growth and reproduction are inhibited,6,7,耐药机制,1.
3、产生灭活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶） 2.靶位结构改变：靶位结构甲基化 3.摄入减少、外排增多,8,大环内酯类共性,临床应用：作为青霉素过敏者的替用药，用于敏感菌引起的感染。 不良反应：胃肠反应多 ，有一定的肝毒性和变态反应,9,红霉素 （erythromycin）,体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强，在肝脏中代谢主要经胆汁排泄，血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液）。,10,红霉素 （erythromycin）,抗菌谱：G+菌，G-球菌：作用与青霉素G相似而较弱；G-杆菌：对大部分需氧G菌无效；百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠
4、弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏体等有效。 对病毒、酵母菌及真菌无效。,11,红霉素 （erythromycin）,抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位，影响蛋白质合成。 耐药性产生机制： 细菌对红霉素的通透性下降 细菌改变了红霉素的靶位 细菌产生了红霉素水解酶 大环内酯类抗生素之间存在部分或完全交叉耐药性,12,红霉素 （erythromycin）,临床应用：1、白喉带菌者；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。2、耐青霉素G的金葡及对青霉素G过敏者作为青霉素G替代药。,13,红霉素 （e
5、rythromycin）,不良反应：严重不良反应少见。 胃肠道反应 过敏反应 酯化物引起肝毒性,14,红霉素,常用剂型乳糖酸红霉素依托红霉素（无味红霉素） 耐酸，在硬酯酸红霉素 体内释出琥乙红霉素 红霉素,15,新大环内酯类特点,抗菌作用； 对胃酸较稳定，生物利用度，组织 内药物浓度，t1/2延长； 胃肠反应少。,16,克拉霉素(clarithromycin),特点：1.抗菌活性红霉素（ G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体）2.耐酸，口服易吸收，但首过消除明显3.分布广泛，组织中浓度血中浓度4.不良反应发生率红霉素,17,阿奇霉素(azithromycin),特点：1.抗菌活性（对G-菌）红霉素（
6、肺炎支原体）2.耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高3. t1/2长（3548hr）4.大部分以原形由粪便排泄,18,林可霉素类,林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin） 两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林霉素优于林可霉素 ，临床常用。,19,林可霉素类,体内过程： 1.克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，受食物影响小 2.骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不能通过正常BBB 3.可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低,20,林可霉素类,抗菌机制：与红霉素相似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。,21,林可霉素类,抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金
7、 葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。,22,林可霉素类,临床应用：用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染。混合感染。克林霉素是金葡菌骨髓炎的首选药。 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎。,23,万古霉素 (vacomycin),24,万古霉素 (vacomycin),体内过程:口服不吸收，肌注剧痛，只宜静注，不易透过血脑屏障，主要由肾排泄。 抗菌机制:抑制胞壁粘肽合成，对G+菌有强大杀菌作用，对G-菌无效。不易产生耐药性。 临床应用： 用于G +耐药菌（耐青霉素金葡菌）的严重感染；口服治疗假膜性肠炎。 不良反应 ： 毒性大耳、肾毒性，过敏性反应。,25,替考拉宁 口服吸收少，血浆蛋白结合率
8、高，以原形经肾脏排出 抗菌谱、抗菌机制、临床应用与万古霉素相似。 肾毒性较万古霉素小。 利奈唑烷 口服吸收迅速，分布广，以原形和代谢物从肾排出。 与50S亚基上的23S亚基结合抑制70S始动复合物的形成抑制细菌蛋白质合成 对阳性菌作用强，用于耐药菌如耐甲氧西林、耐万古霉素的革兰氏阳性菌引起的各种感染。,26,多粘菌素类（polymyxins）,多粘菌素A、B、C、D、E、M 是一种阳离子型表面活性剂。 抗菌机制：破坏细胞外膜的脂质双层结构，增加细胞膜的通透性。 抗菌谱：只对G-杆菌有强大抗菌活性 应用： G-杆菌感染，包括绿脓杆菌感染，口服用于肠道术前准备和消化道感染 不良反应：肾毒性、神经毒
9、性、过敏反应,27,杆菌肽类,抗菌谱： G+菌、 G-球菌、螺旋体、放线菌 抗菌机制：阻碍细胞壁合成，也可损伤胞浆膜 应用：肾损害严重，仅用于局部抗感染,28,四环素类 (tetracyclines),29,四环素类,天然四环素： 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成四环素： 美他环素（甲烯土霉素） 多西环素(doxycycline，强力霉素） 米诺环素（ minocycline，二甲胺四环素）,30,四环素类特点,体内过程：口服吸收受乳制品及金属阳离子的影响。 浓集于骨骼、牙齿、肝脏及生长迅速的组织，脑脊液中浓度低。胆汁排泄，有肝肠循环。,31,四环素类
10、特点,抗菌机制：影响细菌蛋白质合成。与30S亚基结合，阻止始动复合物的形成，抑制aa-tRNA在该位连结，使肽链延伸受阻。,32,四环素类特点,抗菌谱：广谱，快速抑菌药。对G+和G-球菌、杆菌，厌氧菌，立克次体，衣原体，螺旋体，放线菌，原虫等均有效。对绿脓杆菌、病毒、真菌无效。,33,四环素类特点,耐药性：渐进性，耐药菌株日渐增多。天然四环素类之间有完全交叉耐药性，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。 耐药性产生机制 药物内流减少或主动外排增多 存在核糖体保护蛋白 四环素被灭活,34,四环素类特点,临床应用 立克次体感染、支原体肺炎、衣原体肺炎、鹦鹉热等特效； G+和G-菌引起感
11、染，耐药菌多，仅对兔热病、 布鲁菌病、霍乱等首选，余为次选药； 肠内阿米巴病； 放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。,35,四环素类特点,不良反应 胃肠道反应 二重感染（superinfection） 对骨、牙生长影响 其他（过敏反应、肝肾功能损害）,36,二重感染,长期使用广谱抗生素，破坏了菌群间的生态平衡，使肠道内敏感菌株受到抑制而耐药菌株乘机繁殖，而造成的再感染 常见感染 真菌病：表现为口腔鹅口疮，假膜性结肠炎，用抗真菌药治疗 产毒厌氧芽胞梭菌属引起的抗生素相关性结肠炎，表现为严重腹泻、发热、肠壁坏列、体液渗出，失水或休克，用甲硝唑或万古霉素治疗,37,多西环素（doxycycl
12、ine） （脱氧土霉素、强力霉素）,抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强210倍，对耐药金葡有效，耐药菌株较少，脂溶性高，分布广，脑脊液中浓度也较高。,38,多西环素（doxycycline）,口服吸收快而完全，食物对其吸收影响较小，因刺激性较强，宜饭后服。 t1/2长， 达1618小时。 肾功能损害者可选用。,39,米诺环素 （minocycline，二甲胺四环素）,抗菌作用是四环素类抗生素中最强的；对耐药菌有效；脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。t1/2长（14小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血中高1020倍，排泄慢。可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。,40,氯霉素 （Chloromycet
13、in),41,氯霉素,体内过程：脂溶性高，口服吸收良好，分布广，易透过血脑屏障。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出。,42,氯霉素,抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链延伸受阻，抑制蛋白质合成。氯霉素是抑菌剂。,43,氯霉素,抗菌谱：广谱抑菌剂。 对G+杆菌、球菌均有效； 对G-菌作用强：对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌的作用比其它抗生素强； 对立克次氏体，沙眼衣原体，螺旋体有效； 对G- 厌O2菌有效。,44,氯霉素,临床应用： 伤寒、副伤寒：首选药； 立克次体感染； 滴眼：治疗沙眼、结膜炎等； G-菌的严重感染，尤其 CNS感染，脑膜炎，脑脓肿等。,45,
14、氯霉素,不良反应： 造血系统的毒性 可逆的造血功能紊乱 不可逆的再生障碍性贫血 灰婴综合征（grey baby syndrome） 其他：过敏反应；二重感染；胃肠道反应。,呈现与剂量相关的贫血，网织红细胞减少，血红蛋白变减少和出现显著贫血，伴有血小板和白细胞减少。,与剂量大小、疗程长短无相关性，骨髓造血功能受到抑制，全血细胞不可逆性减少。,是新生儿、早产儿应用大量氯霉素产生的毒性反应。临床表现为患儿服药后数日出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性苍白、紫绀，以致呼吸、循环衰竭，并可能在出现症状数小时内死亡。死亡率约40%，但恢复者常无后遗症。,46,抗结核病药,第一线抗结核药：药物：异烟肼、利福平
15、、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。特点：疗效好，毒性低，能有效治疗大部分结核病人。,47,抗结核病药,第二线抗结核药：药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。特点：或疗效较差、或毒性较大，用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。,48,异烟肼（INH，isoniazid, 雷米封rimifon）,抗菌特点：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用，对其它菌无效。 抗菌机制：抑制胞壁分枝菌酸合成。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。,49,异烟肼体内过程特点,口服，注射均易吸收； 分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近； 穿透力强，也易透入细胞内起作用 肝
16、脏乙酰化代谢失效：快代谢型/慢代谢型。,50,异烟肼临床应用,各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。,51,异烟肼的不良反应,神经系统反应：外周神经炎及CNS兴奋，精神失常或惊厥等，与Vit B6缺乏有关。 过敏反应 肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多见。 其他：变态反应、胃肠反应。,52,利福平（rifampin, RFP）,高效，低毒，口服方便三优点。 抗菌作用：广谱，杀菌药，抗菌作用强 对结核杆菌、麻风杆菌，抗菌作用强 对G+球菌（耐药性金葡菌）抗菌强 G-球菌：脑膜炎双球菌 G-杆菌：大肠、变形、流感、绿脓杆菌 沙眼衣原体 某些病毒，厌氧菌,53,利福平作
17、用机制、体内过程,机制：特异性抑制细胞依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。 体内过程： 口服吸收快而完全。 分布广，脑脊液可达有效浓度。 穿透力强，能进入细胞，结核空洞 在肝代谢，可诱导肝药酶，从胆汁排泻肠肝循环。,54,利福平应用、不良反应,应用： 与其它抗结核药合用于各型结核。麻风病的治疗。耐药金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染。 不良反应：胃肠道反应；过敏反应；肝损害；其它。 同类药：利福定、利福喷汀、,55,乙胺丁醇（ethambutol）,特点：毒性小，抗药性产生慢 抗菌作用：繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。对链霉素、 INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。
18、 应用：主要与利福平或INH等合用，单用也产生耐药性不良反应：最严重的毒性反应球后视神经炎,56,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),体内过程：易吸收；分布广；穿透力强（细胞内，脑脊液） 抗菌机制：进入吞噬cell内，转化成吡嗪酸杀菌，对静止期缓慢生长的结核菌有抑菌作用。酸性环境中抗菌作用强。,57,吡嗪酰胺,临床应用：主要用于非典型的分支杆菌和结核病的反复治疗。宜与其它第一线药合用。 不良反应：.对肝脏毒性高（3g，15%患者出现）.诱发急性痛风。,58,对氨水杨酸（ PAS） 特点：,仅有弱抑菌作用，单用价值不大； 不易产生耐药性； 抗菌机制与磺胺类相似； 与链霉素、INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生。 吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内； 毒性小，但不良反应发生率高。,59,链霉素,特点： 在体外低浓度抑菌，高浓度杀菌，在体内仅有抑菌作用，是第一个有效的抗结核病药 不易通过血脑屏障和细胞膜 结核杆菌对链霉素易产生耐药性，与基它抗结核药使用可延缓耐药性的产生,60,抗结核病药的用药原则,早期用药 联合用药 坚持全疗程规律性用药 适宜剂量,
