1、中枢神经系统脱髓鞘疾病,广东省人民医院神经科 汪 琴,中枢神经系统脱髓鞘疾病,中枢神经：脑、脊髓 髓鞘：髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜 。髓鞘上有郎飞氏结 可使神经冲动跳跃传递。髓鞘的作用是保护神经元并使神经冲动在神经元上得到很快的传递。,脱髓鞘疾病病理变化是神经纤维的髓鞘脱失而神经细胞和轴突相对保持完整。,中枢神经系统脱髓鞘疾病：是一大类病因不同，临床表现各异，以脑和脊髓脱髓鞘病变为特征的一组疾病。,多发性硬化 MS -重点视神经脊髓炎 Devic -了解急性播散性脑脊髓炎 ADEM -了解 临床常见类型 弥漫性硬化 Schilder 病和同心圆硬 化-了解脑白质营养不良-自学脑桥中央
2、髓鞘溶解 CPM -自学,多发性硬化,一、 要求 掌握：MS的诊断依据。 熟悉：MS的临床表现和治疗原则。 了解：MS的病因、发病机制和病理。拓展：MS的治疗进展。,二、 主要内容 1. MS的病因：强调自身免疫机制学说。 2MS的病理：中枢神经系统白质损害和脱髓鞘斑。病损分布特点。 3.MS的临床表现：典型表现为中枢神经系统病灶的多发和病程的缓解复发。我国以视神经脊髓炎为主，趋势归于多发性硬化。 4.MS的诊断：国际诊断标准。5MS的治疗：激素及免疫抑制治疗的应用。多发性硬化的治疗进展。,概述,定义：免疫介导的CNS白质脱髓鞘疾病； 临床：以空间（病变部位）多发和时间（发作次数）多发为特点；
3、 好发部位：脑室周围白质、小脑、脑干、视神经、脊髓的白质传导束。 病因：与自身免疫反应或病毒感染等因素有关。 病理：CNS多灶性炎性脱髓鞘为特征；,流行病学,发病率与地区纬度有关：纬度越高发病率越高，欧洲和北美洲发病率最高，亚洲和非洲发病率最底，亚洲5/10万。 移民影响：岁以前与某种外界环境接触在MS发病中可能起重要作用。 遗传因素：遗传因素在MS易感方面起重要作用。,病因与发病机制,病毒感染与自身免疫：可能病毒感染有关，但迄今脑组织未分离出病毒。目前资料支持为自身免疫病，如针对自身髓鞘碱性蛋白产生的免疫攻击，导致CNS白质髓鞘的脱失。 分子模拟学说：患者感染的病毒可能与CNS髓鞘碱性蛋白存
4、在共同抗原，针对病毒的免疫反应攻击CNS髓鞘而发病。 遗传因素：遗传易感基因有关，有明显家族倾向 环境因素：纬度越高发病率越高。,发病机制,遗传因素,免疫因素,环境因素,病理,急性期：充血、水肿，髓鞘崩解，血管周围炎细胞浸润。 恢复期：胶质细胞增生，形成硬化斑。静止和活动病变可交替发生或并存。,临床表现,发病年龄 多岁 性 别 男：女为：2 发病形式 急性、亚急起病多见 发病诱因 感染、外伤、分娩、过劳均可诱发。 临床特征 绝大多数表现为空间和时间的多发。空间多发指病变部位的多发，时间多发指缓解-复发的病程。,临床症状和体征,由于MS患者大脑、小脑、脑干、脊髓、视神经可同时或相继受累，其临床症
5、状和体征多种多样。体征常多于症状。,首发症状多样,一个或多个肢体运动、感觉异常。 复视等。 共济失调。 单眼或双眼视物模糊。 可有急性或逐渐进展的痉挛性轻截瘫和感觉缺失，括约肌功能障碍。,首次发病后可有数月或数年的缓解期，再出现新的症状或原有症状再发。,MS体征多于症状是重要的临床特征,感觉障碍：浅感觉异常：麻木、疼痛、蚁走感、瘙痒感，体征有相应部位感觉减退或过敏；深感觉障碍（振动觉和位置觉异常）。 运动障碍：肢体无力，偏瘫、截瘫、四肢瘫，以不对称瘫痪最常见。腱反射亢进，病理反射（+） 共济失调（指鼻试验、跟膝胫试验和闭目难立征）。 视力障碍：一侧或两眼先后受累。 核间性眼肌麻痹：眼球震颤与核
6、间性眼肌麻痹并存是高度提示的重要体征。,精神异常或情绪改变：注意力、 记忆力障碍及其他精神症状 尿便功能障碍,发作性症状,Lhermitte征：当颈部过度前屈时，自颈部出现一种异常的触电样不适感，沿脊柱向下放散。为颈髓受累的征象，并非MS所特有。 痛性强直性痉挛发作：肢体痉挛、强直、疼痛难忍 发作性症状极少以首发症状出现，倾向于以固定模式在一段时间内频繁发作。,相对比较独特的表现： 核间性眼肌麻痹，痛性强直性痉挛发作，Lhermitte征。,核间性眼肌麻痹？,前核间性眼肌麻痹：水平注视时病侧眼球不能内收，对侧眼球可以外展（伴眼震）。 后核间性眼肌麻痹：水平注视时病侧眼球不能外展，对侧眼球可内收
7、。 一个半综合征：同侧眼球不能内收也不能外展，对侧眼球不能内收，仅对侧眼球可以外展（伴眼震）。,临床分型,缓解复发型 0，缓解复发缓解。 继发进展型 由型转变来，的患者年后转变为此型，病情进行性加重不再缓解 原发进展型 发病后病情连续地渐进性恶化 进展复发型 在原发进展型病程基础上同时伴急性复发 良性型 约占10%，病程自发缓解,辅助检查,脑脊液 神经电生理：瞬目反射、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位等 影像学：或CT检查,脑脊液检查,CSF细胞学：50患者细胞数正常或轻度增高，多数1510以下罕见5010 CSF蛋白：40轻度增高CSF- IgG指数：CSF-IgGSerum-
8、IgGCSF-Alb/ Serum- Alb 参考范围：0.340.7 IgG指数0.7见于约70%以 上的MS患者,CSF24hIgG合成率：意义与IgG指数相似 CSF-IgG寡克隆带(OB)：是指在CSF标本中出现而在相应的血清标本中缺如的两个或以上的分离的免疫球蛋白区带只有CSF存在OB而血清缺如才支持诊断。但阳性率很低，东方国家阳性率低约而且缺乏特异性Lyme病，神经梅毒，HIV感染，结缔组织病等也可出现,诱发电位,诱发电位测量中枢神经系统的传导，受损神经髓鞘经路的传导减慢提示脱髓鞘病变的区域，从而提高临床下病灶的检出率瞬目反射：评价三叉N和面N的传导情况 ,VEP,通过在病人眼前闪
9、烁变化的多端图案，同时从病人的枕叶的视觉皮质记录电反应，在通常情况下，反应电位在眼前光刺激后100ms后出现，则暗示视觉经路脱髓鞘 。,BAEP,通过在耳边给予听觉刺激，同时在颞叶的听觉皮质做记录，当声音通过脑干和大脑半球时会产生一系列的波形，波形延迟可作为脱髓鞘反应的一个推论性依据。,SEP,是通过在腕部和踝部给予电刺激，同时在皮质感觉区作记录，脊髓、脑干或大脑半球的病变均可测得电位迟缓。,影像学,MRI：目前最佳方法。对硬化斑的发现率在95以上。平扫难以区分急慢性，增强扫描急性期信号增强。（脱髓鞘破坏了BBB，可强化）因此怀疑尽量增强扫描 CT：次选，对硬化斑的发现率约为4247，常需要增
10、强扫描提高阳性率。,CT,部位：多位于侧脑室的额、枕角和三角区周围以及半卵圆中心，脑干、小脑和脊髓内也可受累，但CT上难以发现。 病灶数量：1数个不等，多为多发。 病灶范围：直径常小于10mm，病灶大时常可能有脑肿瘤假象。,影像学表现,CT,病灶形态：多呈椭圆形或长条形，长轴与脑室壁垂直，与侧脑室周围白质内血管一致。少数为环形低密度灶。 病灶密度：平扫为低密度或等密度，增强扫描病灶强化特征随疾病时期不同而变化。,影像学表现,CT,分期表现 急性期：发病23周内，病灶CT值一般较周围脑白质低10HU，增强病灶强化，边缘或环形强化。极少数可出现占位效应。 慢性期：一般为低密度，边界清楚；少数等密度
11、，可伴有脑萎缩。增强一般不强化。,影像学表现,MRI,MRI是诊断最敏感的指标之一；也可以监测病情，用MRI发现的活动性病灶是临床发现活动性病灶的倍增强扫描可以提高诊断的特异性MRI对诊断的敏感性较高，但特异性较低类似样MRI改变的疾病有：皮质下动脉硬化性脑病、腔梗、Lyme病、进行性多灶性白质脑病 、 HIV脑炎、白质营养不良以及恶性肿瘤等,MR,病灶数目：单发12%，多见于幕下；多发88%。 部位：侧脑室周围、半卵圆中心、胼胝体，小脑 ，脑干，脊髓、视神经。 病灶一般征象：大小不一，边缘清楚或模糊，散在长椭圆形长T1长T2异常信号影，病变融合可有明显占位效应。,影像学表现,MR,病灶特征：
12、 脑内病灶冠状位病灶呈条状垂直于侧脑室（“直角脱髓鞘征”）；胼胝体常受累（矢状可见萎缩） 脑干者常呈斑点或小片状 脊髓者呈长条形，与脊髓长轴相平行，常位于脊髓侧后部，矢状面宽度不超过脊髓横径1/2，长度不超过2个节段 。 视神经病变可见视神经增粗、信号异常。,影像学表现,T2,假性肿瘤占位征象,治疗后消失,箭头示大脑半球内多发MS病灶。,MS女性，23岁，三叉神经、右侧外展神经麻痹三个月。 T1WI脑室旁白质低信号，FLAIR为高信号，皮层下也有病灶， 矢状位FLAIR可见侧脑室外与脉络从下静脉走行一致的病灶。,两例MS患者，箭头所指示为颈髓高信号病灶。,视神经炎,20的MS患者以视神经炎为原
13、发症状 50的MS患者在整个病程中出现视神经炎的症状 4580的视神经炎患者在以后几年内确诊为MS,MS女性，25岁，反复性视神经炎。T2WI示多个病灶。,左箭头示脑内MS斑块，右箭头示视神经累及。,MR,分期判断：急性活动期:病灶边缘模糊，膨胀感，T1WI “黑洞” ， T2WI “核心+晕环” ，T1WIGd- DTPA增强，病灶不均匀或环形、弓形强化；脊髓病变伴有脊髓肿胀并强化。静止期:病灶边缘清楚，收缩感，无强化，伴脑萎缩。脊髓病变可见脊髓萎缩。,影像学表现,静止期病灶,MS女性，42岁，可疑MS复发，T2WI示显著大脑白质多发高信号灶，胼胝体体部萎缩，沿血管走行可见圆形病灶，增强扫描
14、，胼胝体见数个强化病灶（新病灶）,脊髓病变,脊髓病变，呈长形，边缘不规则，T2加权像呈高信号改变。脊髓为多发性硬化常见的脱髓鞘部位，最好发于颈段脊髓。 脊髓病变病人中约12%没有并存颅内的硬化斑块。脊髓内斑块的数量和范围与病变的程度相关。,脊髓病灶特点： 病灶轴线与脊髓轴线相平行； 横径小于脊髓横径一半，病灶多位于脊髓背面和侧面； 长度一般不超过个椎体长度，但东方国家不少患者超过个椎体长度； 急性期MS病灶的水肿常导致脊髓肿胀，并且GdDTPA增强时明显强化，恢复期可以发现脊髓有萎缩征象。,MS,MS,诊断及诊断标准,是常见的主要发生于年轻患者的脱隋鞘疾病，临床症状表现时间和空间的多发性，病情
15、可以自发缓解，但有逐渐加重并最终导致病残的趋势诊断主要依赖临床时间和空间的多发性的特点由于没有一个临床特点和试验可以明确的诊断，因此诊断需要临床和辅助检查相结合,有关概念, 多发性硬化“多发”：时间上指2次或2次以上发作； 空间上指CNS白质有2个或2个以上部位:大脑、小脑、脑干、脊髓和视神经5个部位必须有2个或以上。“硬化”：病理上CNS在炎性脱髓鞘的基础 上，由于胶质增生而于局部形成硬化斑块。, 发作：NS症状持续24小时以上为1次发作， 可伴 或不伴客观体征。 复发：新病灶出现或老病灶的重新出现。 缓解：2次发作缓解期必须相隔至少1个月。,诊断标准,Poser标准： 临床确诊； 实验室确
16、诊； 临床可能； 实验室可能； McDonald标准,Poser标准,临床确诊标准：次发作+个分离性病灶的临床证据；次发作+个病灶临床证据+另病灶亚临床证据；（注：和g指数定位实验室指标；诱发电位、定为亚临床证据）,实验室支持确诊的标准：,*次发作+个病灶临床或亚临床证据+csfOB/IgG阳性；*次发作+个分离性病灶的临床证据+csfOB/IgG阳性；*次发作+个病灶的临床证据+另个分离性病灶的亚临床证据+csfOB/IgG阳性；,临床可能的标准,* 次发作个病灶的临床证据； * 次发作个分离性病灶的临床证据； * 次发作个病灶的临床证据个分离性病灶的亚临床证据；,实验室支持可能的标准,*
17、次发作,OB/IgG阳性；,McDonald标准,与Poser标准最大区别在于：制定了对于单次出现MS样症状的诊断标准 McDonald标准更注重利用MRI来证明多发性硬化在时间和空间的多发性。,临床复发 客观临床证据 附加的证据,临床复发 客观临床证据 附加证据原发进展性MS 疾病进展1年 并且具备以下2项脑MR异常（ 个T2病灶或 48个T2病灶和VEP异常）脊髓MR异常（个T2病灶） CSF异常（ csfOB或IgG指数升高或 两者兼有）,MRI空间多发的标准,满足以下点中的点： 个钆增强病灶；或者如果没有钆增强病灶在相上有个高信号病灶； 至少个幕下病灶； 至少个近皮质病灶； 至少个脑室
18、旁病灶； （备注：个脊髓病灶可以代替个脑部病灶）,MRI示病灶时间上的多发基于以下标准,初次MRI 扫描在首次临床发作个月后临床出现症状的部位有Gad强化病灶的存在；初次 扫描后至少个月再次MRI检查提示存在新的加权像病灶或存在Gad强化病灶；,CSF（）：指检测到寡克隆区带或IgG指数升高； 视觉诱发电位的异常：波形存在，但潜伏期延长,鉴别诊断,急性播散性脑脊髓炎(ADEM)：该病是一种急性脱髓鞘脑病，病灶分布广泛，表现发热、昏睡或昏迷，呈自限性和单相性病程，与MS不同。 MS初次发病与ADEM鉴别比较困难，约的曾诊断为ADEM病人后来发展成为MS 横贯性脊髓炎：起病急，伴发热、双下肢感觉异
19、常、痉挛性截瘫、尿潴留或失禁，病程中无缓解复发，后遗症较重而MS则起病较缓慢，病灶弥散，两侧不对称，缓解复发多见,鉴别诊断,球后视神经炎：视神经炎多累及单眼，常伴中心暗点及周边视野缺损，病程无缓解与复发 MS常侵犯视神经，导致视力减退，常先后累及双眼，少有中心暗点，可有明显缓解与复发，还可有其它受累表现 其它：脑动脉炎、多发腔梗等,MS的治疗,目的： 急性期抑制其炎症性脱髓鞘过程，遏止病情的进展； 预防能促发的外因，减少复发次数，延长缓解间歇期 预防并发症 采用对症及支持治疗以减轻神经功能障碍所带来的痛苦,特异性治疗,继发进展性MS治疗：皮质激素和IFN-治疗不好；可采用非特异性免疫抑制剂：氨
20、甲蝶呤、硫唑 嘌呤、环孢素A、环磷酰胺（用于MTX治疗无效的MS）；副作用大：可引起造血细胞下降、恶心、呕吐、黏膜溃疡、致畸性、致癌性、肝功能损害、肾功能损害、感染等,原发进展型MS：特异性免疫治疗无效，主要对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有用,缓解-复发型MS治疗： 促皮质素和皮质激素类：甲强龙、ACTH 、强的松、地塞米松。 IFN- 人工合成髓鞘碱性蛋白类似物：醋酸格拉太米尔 硫唑嘌呤 大剂量免疫球蛋白静脉注射 造血干细胞移植,促皮质素和皮质激素类,是MS急性发作和复发的主要治疗药物，可以促进复发的恢复和缩短复发期病程，长期应用不能防止复发，且可引起严重的副作用，如高血压、骨质疏松、糖耐
21、量异常、肥胖、感染等 主张早期、足量、短程应用激素。, MP：显效快，作用持久，副作用小，有取代其他皮质素的趋势。常用大剂量短程疗法：5%GS 500ml + MPg 静滴 qd x 35天；强的松 mg /(kg.d)，46周逐渐减量至停药。强的松：用于较轻的病人80mg/d口服(7d)60mg/d(5d) 40mg/d(5d) 随后每5日减10mg； 46周为1疗程。,IFN-,。, IFN-1a和IFN-1b 推荐治疗R-R型MS。 IFN-1a用22ug或44ug，IH，23次周 ；IFN-1b为250ug，隔日皮下注射；耐受性较好，持续用药2年以上，3年后疗效 下降。,结论,IFN-
22、可以降低MS的复发，减少MRI增强病灶（ MELs）体积和数目，延迟持续进展性病残的出现，改善神经系统功能；还可以阻止CIS发展为CDMS；,IFN 副作用,流感样症状、注射部位红肿、疼痛、偶可局部坏死、肝功能损害以及过敏反应； 应用IFN 可诱导机体产生中和抗体（Nab)，一般前两年不影响疗效，第三四年可影响疗效对一些用IFN 效果不好的患者要考虑有无 Nab的形成，由于Nab之间存在交叉反应，对于Nab（）的患者改用其他IFN 不可能有益,IFN 治疗MS有待解决的问题, 治疗时机选择？ 治疗持续多长时间？ 剂量是否需个体化才能取得最大疗效？ 长期疗效如何？ 那种制剂疗效更好？IFN-1a
23、和IFN-1b均可减少复发率和MRI所显示的疾病的活动，但病人对IFN-1a的耐受性似乎好些，发生残疾也轻微些。,人工合成髓鞘碱性蛋白类似物 （醋酸格拉替雷， Glatiramer ）,对早期R-RMS可减少复发次数，对重症无效。 可作为IFN -治疗R-R型MS的替代疗法。 国际MS协会推荐该药和IFN 作为MS复发期的首选治疗或者用于治疗不能耐受干扰素或干扰素治疗失败的RRMS患者。 用法：醋酸Glatiramer 20mg,IH,qd 副作用：局部轻度反应，胸部发紧、气短、心悸和焦虑。血清可出现醋酸Glatiramer 抗体，但不影响疗效。,硫唑嘌呤,可用于对IFN 和乙酸Glatira
24、mer 治疗无反应的RRMS，可降低复发率，但不影响残疾的进展。 用法：23mg/(kg.d)，口服 长期应用是否会增加非霍奇金淋巴瘤或皮肤癌的危险性尚未确定。,静注丙种球蛋白 用量：0.4g/(kgd)，连续35日可根据病情需要每月加强治疗1个疗程，连续36个月 IVIG能减少MS患者的复发率，最好在复发早期应用。,造血干细胞移植：其疗效缺乏循证医学依据，费用高、风险大，自体移植难以真正免疫重建，异体移植风险较大，因此只有在其他治疗无效的情况下才考虑使用。 鸡尾酒疗法：在单一治疗无效时可采用综合治疗现行的临床试验：干扰素Copaxone，泼尼松，硫唑嘌呤，Cytoxan，antegrin，他
25、汀类，雌三醇,对症治疗,强直痉挛：巴氯芬、苯二氮卓类、肉毒素局部注射 疼痛：卡马西平、妥泰等抗痫药；神经安定药；非甾体类消炎药，普瑞巴林 发作性症状：抗痫药；苯二氮卓类 疲劳：评价引起疲劳的潜在因素，如身体状况、疼痛、睡眠、情绪、感染或复发及应用药物的副作用； 膀胱直肠功能障碍：肾上腺素能a受体阻滞剂可改善膀胱潴留； 精神障碍：抗焦虑、抑郁药、抗精神病药； 认知障碍：抗胆碱酯酶抑制剂；,总结, MS是CNS的脱髓鞘疾病。 临床特点：病变空间和时间的多发。 病理：CNS多灶性炎性脱髓鞘为特征。 发病机制：认为是自身免疫反应介导。在个体遗传易感性的基础上环境因素作用的结果。,流行病学：北美及欧洲，其发病率占NS疾病的6%10%，我国目前尚无流行病学资 临床表现：MS可以损害CNS任何部位，临床表现千变万化。 诊断：需临床和临床辅助检查相结合。 治疗：依临床类型选择相应药物，如皮质激素、 干扰素、免疫抑制剂等。,谢 谢 !,
