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多发性硬化_进展课件.ppt

上传人:微传9988 文档编号:3408807 上传时间:2018-10-25 格式:PPT 页数:82 大小:1.65MB
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资源描述

1、多发性硬化的诊治进展,重庆医科大学附属第一医院神内科,一、 概述,多发性硬化是常见的CNS炎性脱髓鞘疾病,临床发病多在20-40岁之间,MS病变在时间上和空间上的多发性,其临床表现复杂多变。病变主要侵袭脑和脊髓的白质髓鞘,也可影响到轴索和神经细胞,病程多慢性迁延,反复发作,进展各异,相当数量的患者存在累积性的神经功能缺损伤残。,临床特点与分型,MS的临床表现多样,包括各种认知功能障碍、视力的丧失、眼球运动异常、无力、痉挛、小脑功能障碍、感觉缺失或感觉异常、大、小便功能障碍、疲乏及发作性症状。MS并非是一个良性病程的疾病,尽管早期急性发作后多有临床缓解。,MS不同年龄段的症状特点,临床分型,复发

2、缓解型MS(relapsing-remitting MS, RRMS) 原发进展型MS(Primary progressive MS, PPMS) 继发进展型MS(Secondary progressive MS ,SPMS)进展复发型MS(progressive relapsing MS, PRMS),MS分型特点,MS疾病的自然进程(Clinical course),RR-MS最主要的进展因素 (Weinshenker, 1995 4; Runmarker和Andersen, 1993 16; Ebers和Paty, 1997 6): 频繁的恶化; 疾病早期,反复的发作;早期发作间隔短;

3、发作后不完全的恢复; 运动、小脑以及脑干功能系统病变; 年龄比较大时开始发作; 发作后残余锥体系和小脑功能损伤超过6个月; 发病后5年内,很短时间的中度残疾 (EDSS评分为3); 疾病呈现高的MRI活动性 (Oriordan 等199817;sailer等199918),MS疾病的自然进程(Clinical course),75%的缓解-复发型MS在后期将转变成继发进展型MS,其间隔时间约为10-20年(平均15年)。约在病程15年时,MS患者EDSS评分为4 4.5分, 20年后,MS患者多伴有严重的神经功能缺损。瑞典一项研究显示,MS患者平均寿命较正常人群减少15年。英国和丹麦的研究结果

4、与瑞典的研究结果相似。,MS疾病的自然进程(Clinical course),大约有30-40%的RRMS在10年时间能够转化成进展型SPMS。10年后将上升为57%。这个期间的特点是复发频繁、不能完全恢复、神经功能障碍(Weinshenker等,1989 11; Weinshenker, 1995 4; Ebers 和Paty, 1997 6; Runmarker 和 Andersen, 1993 16)。 其中50%的患者在20年后将依靠轮椅帮助生活。,MS疾病的自然进程(Clinical course),发病后5年,较少次数影响神经系统,较少的神经损伤,较大程度的缓解恢复,这些都是最重要

5、的预后好现象。此外,仅仅只有7%的患者在发病后5年转为轻度残疾,10年达到严重残疾。(Runmarker和Andersen, 1993 16; Ebers和Paty, 1997 6)。,EDSSEDSS评分超过 3.5的已经开始影响个体的生活质量,生活和工作的能力下降。 EDSS评分超过 6表示活动和自理能力丧失;评分超过EDSS7以上必须依赖轮椅的帮助,MS残疾,不同EDSS评分的持续时间,二、MS免疫病理学机制进展,(一)MS病人轴索病理与神经功能缺失的关系 MS早期轴索缺失证据:(1)尸体解剖(2)磁共振波谱(MRSI)(3)脑萎缩实验室发现:在活动性MS病人病灶及慢性活动性MS病人病灶

6、的边缘有淀粉样前体蛋白(Amyloid precussor protein,APP)过度积累。,轴索丧失导致不可逆神经功能缺失(1)急性MS及病程短的MS富含轴索Transection,意味着病变发作时即有轴索丧失。(2)MRI研究发现,临床静止的炎性损害,在缓解期其 轴索transection仍存在。(3)轴索丧失:MS不可逆神经功能缺失 缓解复发型向继发进展型转变的原因。轴索成为MS新的治疗靶。,横断的轴突数的差别与被检测组织的炎性活动程度相关:在急性病灶每立方毫米平均的卵形体大约是11236个;慢性活动病灶的脱髓鞘边沿部位有3138个,慢性活动病灶的脱髓鞘中心有875个,在MS患者的正常

7、显现的白质(NAWM)中只有17个,作为NAWM对照只有0.7个,(二)炎性脱髓鞘疾病轴索损害的分子机制,轴索的代谢障碍MRSI(磁共振谱)研究NAA(N-acetyl aspartate)水平,NAA合成在线粒体,并有赖于完整的线粒体能量代谢,神经及轴索缺失代谢障碍,NAA水平下降,MS病人早期弥散性NAA降低。轴索转运障碍 APP轴索横断脱髓鞘和轴索损害补体和轴索损害(C6)巨噬细胞和小胶质细胞与轴索损害细胞毒性T淋巴细胞和轴索损害,NAA反映的神经损伤在疾病早期已存在,NAA与EDSS的相关性,MS的轴索损害机制J.Neuroimmunol.1999.98:2,InflammationP

8、rimary attack Bystander pathwayMyelin/ Trophic Oligodendrocytes pathway Axonal damageSublethal injury Axonal transectionValerian degeneration Responses to injury NNA in lesions and NAWM Neurologic dysfunction and disability,三、MS的早期诊断,临床孤立综合征(Clinical isolated syndrome, CIS)临床上只有一次发作和一个部位受累的脱髓鞘病变。包括视

9、神经炎,小脑、脑干等部位独立受累的病人,在MRI上可能与MS相似,免疫学特点也与MS相似,超过半数的CIS病人将在未来510年发展为临床确诊的MS(Clinical definite MS, CDMS)。,CIS发展成为CDMS的预测指标 : 发病时就有脑内T2加权相病灶 发病时病灶数目 发病后最初5年内病灶总容积的增加速率 脑脊液寡克隆带(OB)和IgG鞘内合成率(一般不能作为独立的预测指标,需要结合MRI ) MRS和MRT能对早期脑萎缩和轴突损害作出更早的判断,发现MRI正常的脑白质组织(NAWM)的早期改变。,MS临床孤立的综合征(clinical isolated syndromes

10、,CIS) 综合征 特 征 视神经炎 1、典型的单侧 5、无视网膜渗出 2、球后 6、无斑点星3、典型的疼痛 7、视乳头出血少见4、可恢复脊髓炎 1、部分感觉或运动受累2、感觉更常见3、Lhermitte 征4、大、小便功能障碍常见5、bandlike 腹部或胸压6、急性dystonias(肌张力障碍),脑干or 小脑 1. 眼球运动综合征(如核间性眼肌麻痹,眼震)2. 偏侧或交叉感觉综合征3. 偏瘫4. 三叉神经痛5. 偏面痉挛小脑 1. 小脑性震颤 2. 急性共济失调综合征发作性症状 1. Tonic spasm2. 发作性构音障碍、共济失调,经典的诊断仍旧为时间和空间上的多发性为基本要求

11、; 神经系统的症状或体征显示中枢神经系统白质内存在2个以上病灶; 临床发作、缓解2次以上,每次发作应持续24小时,每次缓解期应超过1个月 神经系统的损害及体征不能用其他疾病作更好的解释1983年poser等人MS诊断标准(临床和实验室指标判断) McDonald等提出的临床和亚临床MS诊断标准(结合临床和MRI进行诊断),临床诊断,Schumacher标准,Poser标准,McDonald推荐的标准(2001),多发性硬化的MRI诊断标准 2000年7月,美国MS协会及MS国际联合会在伦敦召开国际会议,提出了新的MS诊断标准。 1、空间弥散性 该标准要求具备下述4条中的3条: (1)至少有一个

12、增强的病灶或9个长T2信号; (2)至少有1个幕下病灶;(3)至少有1个皮层下病灶;(4)至少有3个脑室旁病灶。一个脊髓病灶可以代替任何上述的脑内病灶。如果脑脊液中有免疫球蛋白异常,则MRI标准可以降低至2个典型的MS病灶即可。,2、时间弥散性 (1)如果距上一次临床发作3个月之后进行MRI扫描,发现1个新的增强病灶,且该病灶与上次发作无关; (2)3个月后扫描无增强病灶,但继续随访3个月后检查发现增强病灶或新的T2病灶。,Part 3 髓鞘疾病相关脱修正诊断,国际协会在2005年3月在阿姆斯特丹会议,回顾McDonald Criteria的进展,评估是否再适合于全球框架的运用,并提出对原始的

13、标准适当的修改意见。,时间多发性的诊断修改: 改为至少30天后能发现新的T2病灶也能满足时间多发性。 空间多发性的修改: 以前的1个脊髓病灶相当于1个脑部病灶,改为1个脊髓病灶相当于一个幕下病灶;1个脊髓增强病灶相当于1个脑增强病灶;脊髓的病灶数可以用于计算脑部总病灶数。,进展性起病的MS的诊断修改: 进展性MS的标准改为:1 病情持续进展一年以上;2 加上以下三项之一:a 满足脑部MRI标准(9个T2病灶或4个以上的有阳性VEP的T2 病灶);b 阳性脊髓MRI发现(两个局部的T2病灶);c 阳性CSF。,四、MS的MRI进展,MS病灶的演变,BBB破坏 增强 炎症 T1和T2水增加病灶 脱

14、髓鞘 短T2髓鞘成分丧失MRS髓鞘崩溃产物 活动性病灶 Gd或扩大 胶质增生 T1 “黑洞病灶” ,持久T2病灶 轴索丧失 NAA减少,MR技术的临床应用,MRIT1-w Gd增强T2-wT1-w低信号“黑洞”(hypointense)FLAIR成像质子密度成像 脑萎缩(Brain parenchymal fractionBPF),FLAIR成像(fluid-attenuated inversion recovery),检测2-3倍多病灶较T2常规MRI 检测白质异常的敏感性高(皮质或皮质下) MS脑室旁高信号病灶成像好。 对脑干和后颅凹病灶不敏感。,质子密度成像 (Proton Densit

15、y -weighted images),PD-w成像可鉴别CSF和亮T2病灶。 减少“假阳性”的可能。,T2高信号病灶,Dowsons手指征(Dowsons finger)典型的表现为多发的大小不等的圆形或卵圆形病灶,垂直于胼胝体,类似于手指从手掌向外辐 射,部分病灶可成斑片状。 假肿瘤征极少数病灶较大者,表现类似肿瘤。 “白质变脏征” (dirty white matter) 非常弥散的病灶,多无占位效应,也不连成一片。,Gd增强T1-w扫描,BBB破坏及MS开始事件 急性活动性炎症 可发现MS亚临床及临床静止的复发间期病灶。 其阳性率是复发的5-10倍。 4-6周内阳性,其后T2高信号。,

16、T1加权相 急性期: T1-WI低信号反映不伴有结构损坏的血管源性水肿,随着炎性反应的消退,T1WI低信号会消失。慢性期: T1-WI低信号,称之为 “黑洞(black holes) ,由严重的、不可逆的组织结构损伤引起。,T1加权相低信号的演变,T1加权相低信号常规T1加权相信号较周围白质低及相同部位T2加权相高信号 大多数Gd增强的活动病灶可出现暂时的T1加权相低信号病灶。 约50%的急性T1加权相低信号病灶在病程后期T1加权相上消失。,Black Holes(黑洞),不可逆组织损害 可通过前期Gd 增强的炎性活动病灶预见。 T2病灶变成T1低信号病灶 反映具有轴索丧失和胶质增生的慢性MS

17、损害。,脑萎缩,MS早期(CIS)可出现脑萎缩(局灶皮质变薄) 进展性脑萎缩,早期脑萎缩 Chard et al, Brain 2002;125:327-337,N=26 MS, 27 controls Age: 35/36 Duration of disease: mean=1.8 Disability: median1.0 BPF, WMF,GMF all down 2-5%,MRI 病灶可以预估10年后疾病进展,ORiordan et al, Brain 1998,% EDSS 3患者,% EDSS 6患者,五、MS的治疗进展,(一)MS急性发作期的治疗,甲基强的松龙冲击治疗(1)100

18、0mg/d、500mg/d、250mg/d、125mg/d各3天后,50mg/d连续静滴5天后逐渐减量至停。(2)500mg1000mg/d(根据病情的轻重决定剂量),连续静滴3-5天,继之口服强的松 60mg/d,7-10天后逐渐减量至停药。,甲基强的松龙冲击治疗能够 改善急性复发期MS病人的临床症状,但不能改变疾病发展的进程,也不能改善病人的预后。,(二)缓解期治疗平台的建立免疫调节治疗(FDA批准) 1.干扰素 IFN 1a Avonex RRMS i.m. qwk $10,000IFN 1b Betaseron RRMS S.C. qod $11,500IFN 1a Rebif RRM

19、S S.C. tiw $13,500 2.选择性多受体免疫调节剂Copaxone RRMS S.C. qd $10,000 3.Mitoxantrone(咪托蒽醌) SPMS i.v. q3mo $12,000 4.Antegren?,Effect of MS Therapies on Disability,Therapy Sustained Relapse Cognitive Disability Rate Deterioration,Avonex 37% 32% 47%,Betaseron 23% 31% improved delayed visual memory,Rebif 23-31

20、% 29-32% NR,Copaxone 12% 29% None,在整个治疗的早期4个月出现副反应,以后逐渐减少,注射部位炎症反应,流感样现象,肌肉痛,疲劳,month,%,(三)他汀类降脂药在MS中的免疫调节 治疗(statins),免疫调节作用 神经保护作用 口服生物学效应 病人耐受很好 毒性小,Statins可能的作用机制,(1) 通过甲羟戊酸途径抑制IFN诱导的MHC-反式因子CTA的表达,抑制MHC-的表达,从而影响APC对髓鞘交叉反应性抗原的呈递。(2) 结合LFA-1、抑制LFA-1结合到ICAM-1、阻断LFA-1介导的细胞黏附及淋巴细胞协同刺激,抑制T细胞激活。 (3) 他

21、汀类药物可抑制单核细胞趋化因子(MCP-1)的产生,抑制单核细胞分泌MMP-9。 从而抑制T细胞向CNS迁徙。(4) 抑制诱导性NO合成酶(iNOS)、IFN-、TNF-的表达及炎性递质NO的释放。,Statins改变下列免疫调节产物基因的表达,抑制MHC - 的表达 降低LDL iNOS TNF- IL - 1 LFA-1 MMP-9,Open label trial of simvastatin(Zocor) in RRMS (yale university;Medical university of south Carolina),30个活动性RRMS病人 80mg Zocor治疗6个月

22、 观察MRI新增强病灶 MRI新增强病灶减少43% MRI新增强病灶的体积缩小41%。Lancet363:1607(2004),小结,Statins 具有强的抗炎作用 可用于MS的预防治疗,单用或联合用药。 尤其适于临床上单次脱髓鞘发作,具有转化为CDMS危险性的患者。,(四)Antegren,是美国FDA批准的一个新药。 抗粘附分子(VLA-4,表达在活化的淋巴细胞和单核细胞表面 ) 能透过BBB,阻断淋巴细胞移行通过BBB。 减少淋巴细胞的活化。 降低复发率66% 减少新病灶80-90%。,(五)其他,雌激素 缓解MS的进展1)妊娠期MS病人很少复发。2)分娩后的最初几个月病情常易恶化。具

23、有免疫调节作用,在EAE有治疗和预防作用。,造血干细胞移植,通过移植自身造血干细胞在“个体发生学重演”的过程中重建自身免疫耐受,而达到治疗目的,但这种移植由于没有改变自身的遗传易感性,可能会有很高的复发率。不能作为首选治疗,只有当常规治疗无效,不进行积极治疗病人将有生命危险的情况下考虑使用。,(六)早期轴索损害的实验性神经 保护治疗(EAE),EAE及MS钠通道开放增加的机理:在EAE及MS病人脱髓鞘的轴突膜上钠通道蛋白表达明显上调。 分子瀑布效应导致CNS白质Ca+介导的脑损害。,ATP耗竭(炎性介质NO)导致Na+/K+ ATPase 衰竭,从而引起去极化和转膜离子梯度的崩溃。Na+进入轴索通过持续的钠电导,进一步导致转膜钠梯度的丧失。细胞内钠增高去激化,触发Na+ / Ca+交换的逆转,细胞内Ca+增高,导致轴索变性。,Na+通道作为MS的治疗靶,钠通道阻滞剂: 氟卡胺(flecainide)CRMS(慢性复发性MS)EAE轴索存活率 83%和98%治疗前为62% Ann Neurol 2004; 55:607-616,苯妥英(phenytoin),Na通道阻滞剂MOG介导的EAE病程27-28天,50%的视神经轴索丧失,苯妥英治疗组仅12%视神经轴索丧失。Neuroreport 13:1909-1912, 2002,谢 谢!,

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