1、1,基因1型慢性丙型肝炎的治疗进展,2,基因1型,5a SA13,10a JK049,3a NZL1,3b Tr,7a VN235,11a JK046,6a HK2,6b Th580,8a VN405,9a VN004,2b J8,2a J6,2c BEBE1,1b A,1c G9,1a H77,1a HCV1,H BEVI997,H 90CF056,C 95IN2106,C 92BR025,C 86ETH222,B 83FRHXB2,G 93SE6165,AE 93TH253,A 85UGU455,A 94KEQ23,A,A/E,H,C,2,4,1,5,6 (7 8 9 11),3 (10)
2、,HCV,1b J,4a ED43,3,慢性丙肝的发病率,发病率： 全球1.7亿美国至少270万 (NHANES)1，主要是基因1型中国约3600万，主要是基因1型,1Kim WR. Hepatology 2002;36(suppl 1):S30-34. 2Seeff LB, Hoofnagle JH. Hepatology 2002;36(suppl 1):S1-S2. 3Bruix J, et al. J Hepatol 2001;35:421-430. 4UNOS. www.unos.org,4,NIH Consensus Development Conference Statement
3、. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3. Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603. Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110. Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.,慢性丙肝的自然史,Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical
4、 Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX.,5,加速肝纤维化进展的因素,感染年龄 40 岁 每天酒精消耗量 50 g 男性 年龄 50 岁 肝脏炎症活动 脂肪肝 合并HBV感染 合并HIV感染,Poynard T, et al. Lancet 1997;349:825-832. Kim WR, et al. Gastroenterology 2004;127:749-755.,6,SVR对HCC和死亡率的影响,意大利：23个中心 N = 1214 HCV相关的肝硬化 (Child-Pug A级) 普通IFN治疗 1992年1月至1997年
5、12月 结果: SVR: 199 HCC: 12例IFN应答者，171例非应答者 死亡: 11例IFN应答者，170例非应答者,Bruno S, et al. AASLD 2005. Abstract 85.,7,开始PEG IFN+RBV治疗前评估,血常规, 肝功能 HCV RNA定量 (美国，67%为高载量) HCV 基因型 (美国，74%为基因1型) 肝活检 (选择性, 主要用于基因1型) AFP检测，及B超(基线, 肝硬化病人每6个月检查一次) 检测HAV, HBV及HIV感染 (对HAV，HBV无免疫者进行免疫接种),Strader DB, et al. Hepatology 200
6、4;39:1147-1171,8,2002美国NIH丙肝共识指南,基因1型： 治疗48周 PEG-IFN -2a +RBV 1000-1200mg, PEG-IFN -2b+RBV按体重给药8001200 mg 基因2/3型： 治疗24周PEG-IFN -2a +RBV 800mg PEG-IFN -2b+RBV按体重给药8001400 mg 如果没有早期应答，终止治疗: EVR：12周时， HCV-RNA 下降2-log,9,PEG IFN 治疗慢性丙肝的持续应答率,1Manns MP et al. Lancet 2001;358:958 2Fried MW et al. N Engl J
7、Med 2002;347:975 (RBV 1000-1200mg/d) 3Manns MP et al. Lancet 2001;358:958 (按体重RBV 10.6 mg/kg) 4McHutchison, Manns MP et al. Gastroenterology 2002;123:1061-1069,10,PEG IFN+RBV治疗初治丙肝应答模式,Clinical gastroenterology and hepatology 2005;3: S102-S105,11,持续病毒学应答模式(SVR),0,1,2,3,4,5,6,7,8,-6,0,6,12,18,24,30,3
8、6,42,48,54,60,66,72,78,周,HCV RNA (IU/mL),SVR,2-log decline,Limit of detection,PEG IFN+RBV,12,复发模式,0,1,2,3,4,5,6,7,8,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,周,HCV RNA (IU/mL),SVR,2-log decline,Limit of detection,PEG IFN+RBV,复发,13,无应答模式,0,1,2,3,4,5,6,7,8,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,周
9、,HCV RNA (IU/mL),无应答,SVR,2-log decline,Limit of detection,复发,PEG IFN+RBV,14,部分应答模式,0,1,2,3,4,5,6,7,8,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,周,HCV RNA (IU/mL),无应答,部分应答,SVR,2-log decline,Limit of detection,复发,PEG IFN+RBV,15,反弹模式,0,1,2,3,4,5,6,7,8,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,周,HCV RN
10、A (IU/mL),SVR,2-log decline,Limit of detection,复发,反弹,PEG IFN+RBV,*EVR = 早期病毒学应答 (12周 HCV RNA下降 2-log),不应答,部分应答,16,PEG IFN+RBV治疗初治丙肝的应答模式,不应答,部分应答,SVR,下降 2-log,检测限,复发,*EVR = 早期病毒学应答 (12周 HCV RNA下降 2-log),*,*,反弹,17,基因1型的个体化治疗,66,48,34,周,?,24,48,72,96,120,?,!,!,?,!,?,缓慢应答者,第12周 ( 10 IU/ml),高病毒载量, 第4周RV
11、R?,低病毒载量 + 第4周RVR,低病毒载量 + 第2周RVR*?,*RVR = 快速病毒学应答 (rapid virological response)RVR定义：治疗第2-4周时HCV-RNA转阴,18,Manns, et al, GUT, in press,19,Fried, PEG-IFN -2a+RBV 1000-1200 mg,Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-82.,20,Fried, PEG-IFN -2a+RBV 1000-1200 mg/d,21,Manns, PEG-IFN -2b+RBV 800mg/d,Main en
12、dpoint: Serum HCV RNA negative after 24 week follow up,Manns et al., Lancet 2001,22,Manns, PEG-IFN -2b+ RBV 10.6 mg/kg,88%,80%,基因2/3型SVR,48%,34%,基因1型SVR,IFN -2b 3MU,PEG IFN -2b 1.5,61%,47%,总应答率,Manns et al., Lancet 2001,23,PEG IFN -2b 1.5 g/kg + RBV 10.6 mg/kg,McHutchison JG, et al. Gastroenterology
13、 2002; 123(4): 10619.,基因1型SVR,坚持888原则, 基因1型SVR明显提高,24,体重与疗效、安全性的关系,50-60 kg,60-70 kg,70-80 kg,80 kg,体重 (kg),SVR %,40 kg,40-50 kg,按体重给药,50-60 kg,60-70 kg,70-80 kg,80 kg,体重 (kg),SVR %,不良反应,40 kg,40-50 kg,固定剂量,PEG IFN -2b+RBV是第一个，惟一一个按体重给药的长效干扰素，消除体重的影响，使疗效最大化，不良反应最小化,不良反应,25,在美国进行的大型、多中心试验： 比较固定剂量的利巴韦
14、林（800mg/天）与按体重给药的利巴韦林（800-1400mg/天），联合标准剂量的PEG IFN -2b （1.5g/kg/周），治疗美国人慢性丙型肝炎,WIN-R试验： N5000,26,WIN-R,大型、随机、前瞻性研究成人丙肝 N = 4913 固定剂量RBV， N=2444 按体重给药RBV，N=2469ITT分析,27,WIN-R: 研究背景,佩乐能 1.5 g/kg/周 + RBV 800 mg/天的持续应答率显著高于普通干扰素或0.5 g/kg/周+ RBV 1000-1200 mg/天(Manns et al, Lancet 2001) 回归分析表明：每公斤体重的RBV剂量
15、（mg/kg）与SVR呈线性相关性 需要大型、前瞻性、多中心试验进一步研究：比较固定剂量RBV 800 mg/天，与按体重给药的RBV剂量，联合按体重给药的佩乐能1.5 g/kg/周，治疗丙肝的疗效,28,利巴韦林剂量对SVR的关系(对数回归分析),Manns MP, et al. Lancet 2001; 358: 95865.,利巴韦林剂量 mg/kg,29,初治丙肝, n5,000,PEG IFN -2b 1.5 g/kg QW + RBV 固定剂量800 mg/d，24-48 周,PEG IFN -2b 1.5 g/kg QW + RBV 根据体重800-1400 mg/d，24-48
16、 周,WIN-R: 研究方法,基因1型: 48周 基因2/3型: 24 或 48周 允许使用生长因子,30,WIN-R:体重分布与利巴韦林剂量,31,SVR：RBV按体重给药 RBV固定剂量（ITT）,PP分析：RBV按体重组SVR=56%，RBV固定剂量组SVR=51% (p=0.005),Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03.,32,WIN-R结果与Manns结果比较,33,RBV按体重给药，体重对SVR没有影响,34,不良反应,Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03.,35,WIN-
17、R: 结论,佩乐能与利巴韦林都按体重给药时, 体重对SVR没有影响利巴韦林按体重给药的SVR明显高于固定剂量，尤其是难治的病人（基因1型，基因1型高载量，非洲裔美国人）RBV按体重给药时，因贫血减量的发生率较高，但停药发生率相同,36,IDEAL试验: 美国基因1型,N=960,N=960,筛选,N=960,48 周,24 周,PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周 + RBV 800-1,400 mg,PEG IFN -2a 180 g/周 + RBV 1,000-1,200 mg,PEG IFN -2b 1.0 g/kg/周 + RBV 800-1,400 mg,37,IDEAL的统
18、计学依据：美国基因1型,Manns et al, Lancet 2001; 358:958,Fried et al, NEJM 2002;347:975,38,IDEAL的统计学考虑：PEG IFN -2b vs -2a,双侧检验 (理论上，可能PEG IFN -2b优于PEG IFN -2a, 也可能反过来) PEG IFN -2b/RBV 800mg/d vs. PEG IFN -2a/RBV 1000-1200mg/d，治疗美国基因1型的疗效相差6% 按照7%的差别，80%的研究功效，需要病例数960例,39,PEG IFN -2b,PEG IFN -2a,PEG IFN -2b 2a,
19、PEG IFN -2b = 2a,PEG IFN -2a 2b,利巴韦林剂量(mg)：,PEG-IFN -2b与2a两组RBV剂量比较*,*根据已完成的WIN-R试验推算,5000美国病人，比较佩乐能1.5g/kg/周，加固定剂量或按体重给药的RBV,体重kg,40,全美119个肝病中心 筛选4,000例基因1型丙肝，入组完毕,Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess OptimaL Pegylated Interferon Regimen Study Status,IDEAL,每组960例，80%的统计功效，检验出PEG
20、干扰素-2b与2a之间7%的差别,41,6个临床中心回顾性资料的荟萃分析: 比较按体重给药的PEG-IFN -2b与 固定剂量的PEG-IFN -2a+利巴韦林治疗 初治的慢性丙肝,42,两种PEG IFN 的直接比较试验,Luise S. et al, Abstract #490, EASL 2004Mauss S. et al, Abstract #LB12, AASLD 2004Cesario K., et al, Poster #554, EASL 2005 Mauss S. et al, Abstract #585, EASL 2005Poordad F. et al., Abstr
21、act #325, ACG 2005Poordad F. et al, abstract#62599, AASLD 2005：META ANALYSIS,43,研究目的,评估按体重给药的PEG-IFN -2b，与固定剂量的PEG-IFN -2a，联合利巴韦林，治疗初治性慢性丙肝的疗效,Poordad F. et al, abstract#62599, AASLD 2005,44,研究方法,欧美临床研究人员报告的大会摘要或相关研究机构搜集的资料 合格的使用两种PEG+RBV的中心 参加试验的研究者对资料搜集的方法以及分析方法不知情 主要疗效终点为持续病毒学应答率（SVR）,Poordad F.
22、et al, abstract#62599, AASLD 2005,45,荟萃分析结果（ N=824 ）,6个中心 （2 个美国, 2个德国, 2个意大利）, N=824: 61% 男性 94% 白人 平均年龄46岁 平均体重76 kg两种PEG IFN的基线特征具有可比性，p0.05.,Poordad F. et al, abstract#62599, AASLD 2005,46,PEG-IFN -2b vs. PEG-IFN -2a (基因1型),*,Poordad F. et al, abstract#62599, AASLD 2005,47,荟萃分析结论,PEG-IFN -2b+利巴韦林治疗基因1型的持续病毒学应答率(SVR)，显著高于PEG-IFN -2a 联合利巴韦林 （p=0.017）,Poordad F. et al, abstract#62599, AASLD 2005,48,总结,基因1型丙肝的治疗仍是当前的研究重点和难点应根据治疗的应答模式制订个体化的治疗方案WIN-R试验证明：利巴韦林按体重给药可以提高基因1型的SVR两种长效干扰素直接比较(Head to head comparison)的最结果有待公布（2007AASLD）,
