1、白血病,白血病临床特征 发热 贫血 出血 浸润,由于白血病细胞起源、分化和生物学行为不同，构成了白血病的异质性，因此急性白血 病的全面、正确分型是准确、及时治疗的前提。,传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病。,随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。,表1 急性白血病分型的三个发展阶段,FAB分型1976（M）,MIC分型1986（MIC）,WHO
2、分型2001（MICM）,（一）急性白血病 FAB分型,FAB分型法依据白血病细胞的形态学将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）两大类型。ALL根据细胞大小及形态又分为L1L3三种亚型、AML按细胞类型不同又分为M1M7七型,1、急性淋巴细胞白血病(ALL) L1 原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主，核形多规则，染色质较粗而一致，胞质少，过氧化物酶或苏丹黑染色阴性。 L2 原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主，有时大小不等。核形不规则，染色质疏松而不一致，胞质常较多，有些细胞深染。 L3原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致。核形较规则，
3、染色质均匀细点状。胞质较多，深蓝色，空泡多明显，呈蜂窝状。,（1）血象,（2）骨髓象,多数白血病病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟的中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。,2、急性髓细胞白血病(AML),AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病，将原始细胞20%即归于AML范畴内。多应用细胞形态为主的FAB分类法可分为以下几类：,（1）M1 骨髓中原粒细胞（I+II型）0.90（非红系），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。（I型-典型原粒细胞，胞浆中无颗粒，II型-有原粒细胞的特征，胞浆量少，有少量细小的颗粒）。 M2 分两型，M2a骨髓中
4、原粒细胞（I+II型）0.30-0.10，单核细胞0.30），其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡。,M3 骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，0.30（非红系），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。 由于颗粒大小不等又分为两型，即粗颗粒型（M3a）：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合，可有较多的Auer小体，有时呈柴束状排列。细颗粒型（M3b）：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。 M4 粒-单核细胞白血病，此型白血病骨髓中及外周血中 有粒系及单核细胞系两种细胞均增生 按原粒和单核细胞系形态不同，可分为四种类型：M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞0.20（非红系）。M4b:原幼单核
5、细胞增生为主，原始和早幼粒细胞0.20(非红系)。M4c:原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者0.30。M4Eo：除上述特点外，有异常嗜酸性粒细胞（颗粒粗大而圆，着色较深）增多，占0.05-0.30。,M5 单核细胞白血病 根据分化程度，分二型：未分化型（M5a）：骨髓中原始单核细胞（非红系）0.80。部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚单核细胞0.30（非红系），原单核细胞0.50，且常有形态学异常，原粒细胞（I、II型）或原、幼单核细胞0.30（非红系）；血片中原粒（I、II型）或原单核细胞0.05，骨髓非红系中原粒或原、幼单核细胞0.20。 M7 巨核细胞白血病 未分化型（M7a
6、）：外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞0.30非红系，须有组化电镜或单克隆抗体证实。骨髓细胞少，往往干抽。活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增多。分化型（M7b）：骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。,AML-M6,AML-M6,AML-M6,AML-M7,AML-M7,各型急性白血病细胞的化学染色特征 POX PAS NASDCE NASDAE （NaF） NAP 急淋（L1-L3 ） (-) (+)(+) (-) (-)(+) 不抑制 急粒（M1 M2） (-)(+) (-)(+) (+)(+) (-)(+) 不抑制 急早幼粒（M3）(+)(+)(+)(+) (+)
7、(+) (+)(+) 不抑制 急粒单（M4） (-)(+) (-)(+) (-)(+) (+)(+) 部分抑制 或 急单（M5） (-)(+) (-)(+) (-) (+)(+) 抑制 或 红白血病（M6 ） (-) (+)(+) (-) (-) 幼红细胞 急巨（M7） (-) (+)(+) (-) (-） ,AML-M5 NAS-DCE染色,AML-M5 NAS-DAE +NaF,AML-M5 POX染色,AML-M5 PAS染色,AML-M6 PAS染色,AML-M7 PAS染色,(二) 白血病MIC分型,1986年FAB协作组提出了MIC分型法： 形态学 (morphology， M )
8、 免疫学 (immunology， I ) 细胞遗传学 ( cytogenetics，C ) 该分型法以形态学为基础、免疫学和细胞遗传学作补充，相互结合，使分型更趋精确。,急性白血病FAB分型与免疫学标志,粒细胞、 单核细胞系 红细胞系 巨细胞系 T淋巴细胞系 B淋巴细胞系MPO+ 抗血型糖 CD41a+、CD41b+ CD7+、CD5+ CD19+CD13+、CD33+ 蛋白H、C CD61+ CD2+、CD3+ CD10+CD15+(M2、M4) (M6) CD42b+、CD42c+ CD4+、CD8+ CD20+CD14+(M4、M5) (M7) CD1a+ CD21+CD34+(M0、
9、M1) (ALL) CD22+HLA-DR+(ALL),急性淋巴细胞白血病免疫分型,分型 免疫学表现HLA-DR CD2 CD5 CD10 CD19 CD20 SmIgT细胞 前前B细胞 普通B细胞 /+ 前B细胞 B细胞 ,ALL-CD20(+),急性髓细胞白血病免疫分型,单克隆抗体 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 HLA-DR + + - + + +/- +/- CD34 + +/- - +/- +/- - +/- CD33 + + + + + +/- +/- CD13 +/- + + + + - +/- CD11 - +/- +/- + + +/- NR CD15 - +/-
10、+/- + - +/- NR CD14 - - - + + - NR 血型糖蛋白 - - - - - - + 血小板GP b/a/b - - - - - - +NR：未报道,AML-MPO(+),AML-CD33(+),急性白血病免疫学分型抗原积分表积分 T淋巴细胞系 B淋巴细胞系 髓细胞系1.5 cCD3、sCD3、 cCD22、sCD22、 MPO（组化）TCR Cig、 Sig、 抗MPO单抗CD19 1.0 CD8 CD20、CD24、 CD13、CD14、CD33、CD65、0.5 CD1、CD2、 CD10、CD21、 CD116、CD15、CD4、CD5、 CD37、 CD35、
11、CD36、CD6、CD7、,目前急性白血病的分类仍较复杂，免疫分型能提高分型的准确性，但不是疾病的诊断。理想分类法应该以形态学为基础，结合免疫学和细胞遗传学、分子生物学提供信息。 应用细胞遗传学的检查，尤其是高分辨分带技术的开展，将急性白血病的分型又往前 进一步。据报道有80AML及ALL有染色体核型异常。随着分子生物学研究的不断拓宽，正显示染色体核型变化与基因异常密切相关。其中以M3型的染色体t(15;17)及其PML-RAR基因；M2b型的染色体t(8;21)及其AML1-ETO基因和M4EO型染色体inv（16）及其CBF-MYH11基因最有特异性。,1伴有特殊细胞遗传易位的AML （1
12、）伴有t(8;21)(q22;q22)AML, AML1（CBF）/ETO的AML （2）伴有inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22), CBF/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML （3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR 及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL） （4）伴有11q23(MLL)异常增生的AML,(三) 急性白血病的诊断和鉴别诊断,(一)诊断依据 1.发病急，有出血、贫血、发热及骨痛等症状。 2.常有胸骨压痛，淋巴结、肝脾肿大，可有头颅、睾丸等部位浸润体征。 3.外周血象血红蛋白、血小板数常减少，白细胞数高低不等（可正常
13、，增多或减少）。尤其白细胞增多时，外周血中常出现较多的白血病细胞。,4.骨髓中有核细胞数量显著增多，部分可呈增生低下，但都以白血病细胞为主，某一系原始细胞。 5.用瑞氏染色及过氧化物酶、碱性磷酸酶、糖原染色及非特异性脂酶等细胞化学染色可确定白血病类型。 6.染色体、免疫学检查及造血干细胞体外培养等检查，对急性白血病的类型，病情观察及预后判断均有帮助。,(二)鉴别诊断 1. MDS: 三系细胞减少, 原始幼稚细胞增多,但30%2.AA:三系细胞减少, 无原始幼稚细胞3. ITP:血小板减少, 巨核细胞明显增多, PAIg+,4. 传染性单核细胞增多症:三联症, 异淋增多, 病毒抗体阳性5. 巨贫
14、:与M6鉴别6. 急性粒缺恢复期: 早幼粒增多, 无Auer小体,二、慢性白血病,是一种造血干细胞恶性疾病。病程发展较缓慢，临床表现为进行性脾肿大和白细胞增多，晚期可出现急性白血病的征象和血液学改变。,（一）慢性粒细胞白血病,1、血象：白细胞计数高在100109L以上，血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞，其余为分叶核、中幼粒、早幼粒和少数原始粒细胞。嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多。早期血红蛋白及红细胞轻度减少，血小板正常或增加，晚期红细胞和血小板减少。,2、骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不
15、超过510，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，红细胞系相对减少，粒：红约1050：1，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。,90患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。,4、染色体检查：Ph染色体见于90以上慢粒病人。Ph染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人Ph染色体为阴性，根据有无Ph染色体可将慢粒为Ph阳性和Ph阴性两大类，前者预后优于后者。,5、诊断和鉴别诊断,根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。 其他需要鉴别者有：,其他原因引起的脾肿大：血吸虫病、肝硬化、脾亢等。,类白血病反应：NAP反应强阳性，原发病控制后，类白血病反应随之消失。,骨髓纤维化：NAP
16、阳性、幼红细胞持续出现于血中，红细胞形态异常，泪滴状红细胞易见。,（二）慢性淋巴细胞白血病,是由于单克隆小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。,1、血象：持续性淋巴细胞增多。白细胞10109/L，超过100109/L者不少。淋巴细胞占50%以上，绝对值5109/L，以小淋巴细胞增多为主。,2、骨髓象：有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。,免疫分型：多数为B细胞性，T细胞者少。 染色体：约50%患者有染色体异常。,3、诊断和鉴别诊断,（1） 血象：正细胞正色素贫血。白细胞计数10109/L，分类：淋巴细胞50，绝对值5.010
17、9/L；以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞。血小板正常或减少。,(2) 骨髓象：增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占40以上，原、幼稚淋巴细胞10。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。,（3） 血免疫球蛋白减少；或为单株免疫球蛋白增高，多为IgM型。轻链或轻链检测阳性。,鉴别诊断应与结核性淋巴结炎、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等鉴别。,三、特殊类型白血病,(一)多毛细胞白血病,是一种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病。多见于中老年人，男性多见，与慢淋不同的是淋巴结多不肿大，而脾进行性肿大，其中半数为巨脾。,血象常呈全血细胞减少，部分病例白
18、细胞正常或增高，血片中可见数量不等的多毛细胞，其特征是形态类似大淋巴细胞，但胞浆周边有伪足突起或呈锯齿状或散乱不齐，部分病例可见毛发状伸出，核圆或肾形，染色质或致密或疏松，偶见核仁。,骨髓穿刺由于骨髓网状纤维增生，常为“干抽”图片呈三系减少，可见数量不等的多毛细胞。,（二）幼淋巴细胞白血病,是一种淋巴细胞恶性增生的慢性白血病。常发生在老年人，起病缓慢，可无明显的自觉症状，部分病例可有消瘦、纳差、盗汗、乏力及上腹部不适，淋巴结一般不大，脾肿大较突出，常为巨脾。大多数病例为B细胞型，少数病例为细胞型。,白细胞总数明显升高，常100109/L,血和骨髓中可见大量幼淋巴细胞，多60%。酸性磷酸酶染色阳
19、性而被左旋石酒酸完全抑制，非特异性酯酶阴性等特征，可与多毛细胞白血病区别。,（三）成人T细胞白血病,是一种少见的T细胞受累的淋巴细胞白血病。本病由人类嗜T细胞病毒所致。好发于成年人，以中、老年人为主，临床表现多样，除脏器浸润外，常有皮肤浸润，溶骨性损害及高钙血症。典型病例呈急性或亚急性过程，少数慢性经过。,血和骨髓中的白血病细胞大小不等，核形显著不规则，有深而复杂的凹陷、折叠或扭曲，可呈分叶状、花瓣状、脑回状等，染色质较粗糙，核仁明显。,（四）慢性中性粒细胞白血病,是以成熟中性粒细胞恶性增生为主的少见白血病，临床表现和血液学特征与慢粒很相似 。血中WBC20109/L，成熟中性粒细胞常80%，
20、且颗粒粗，有少数中、晚幼粒细胞，嗜碱性粒细胞很少见或不见，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。骨髓中成熟中性粒细胞70%，原粒+早幼粒细胞10%，Ph染色体阴性。,（五）嗜酸性粒细胞白血病,临床表现为各脏器的嗜酸性粒细胞浸润，病程的长短和快慢与嗜酸性粒细胞成熟程度有关，临床分急、慢性两型。,血象中常有贫血和血小板减少，白细胞数增高，常50109/L嗜酸性粒细胞占20%-90%，多数在60%以上，以嗜酸性中幼粒细胞及晚幼粒增多为主，可有形态异常，如细胞大小不均，双核、颗粒粗大，杂有很多嗜碱性颗粒、胞浆中可有空泡。骨髓中除原粒细胞增高外，嗜酸性粒细胞明显增多并有左移。,（六）嗜碱性粒细胞白血病,是一种罕
21、见类型白血病，临床上分两型：急性型和慢性型。白细胞数增高，嗜碱性细胞增多，一般20%，可见各阶段嗜碱性细胞，血红蛋白和血小板减少。骨髓中可见大量嗜碱性细胞，原粒细胞5%，常为小原粒细胞，有大量嗜碱性早幼粒细胞。,（七）全髓白血病,是一种以骨髓红细胞、白细胞及巨核细胞三系同时异常增生为特征的急性白血病。临床表现与其它类型急性白血病相似，血象似M6型，骨髓中红细胞、粒细胞和巨核细胞三系均异常增生，且伴形态学改变，幼红细胞呈巨幼样变，粒系细胞明显左移，可见核浆发育不平衡，巨核系细胞显著增多，达正常10倍以上，幼稚型巨核细胞占10%以上，可见病态巨核细胞。,白血病的治疗,病 因,病毒因素：成人细胞白血
22、病和淋巴瘤患者分离出病毒（）, 小儿白血病不明确. . 化学因素：苯及其衍生物,亚硝胺类物质，保泰松、氯霉素. 细胞毒药物如氮芥、CTX、P16、26等。 放射因素：取决于剂量（中、大剂量），小剂量不确定。放射工作者、接受放射线诊断和治疗发病率高. 遗传因素：21-三体综合征(1/74)，Fanconi综合征(1/12)，家庭成员白血病时，高4倍。单卵双生，另一个为20-25%.染色体数量的异常，以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因的结构、表达异常。基因表达和或基因的失活是细胞恶变的基础之一 .,诊 断,骨髓和外周血中具有某些分化相关抗原的淋巴细胞超过30%，髓系细胞超过20%，即可考虑为白
23、血病细胞。 （ 形态学为主，免疫学、分子生物学为辅）,分 类,骨髓形态学(Morphology M) 细胞免疫学(Immunology I) 细胞遗传学(Cytogenetics C) 分子遗传学(molecular genetics,M),形态学,一、急性： 1. ALL：L1 、 L2、 L3 2 AML： M1：急性粒细胞白血病，未分化型。 M2：急性粒细胞白血病，部分分化型。 M3：急性早幼粒细胞白血病。 M4：急性粒一单核细胞白血病。 M5：急性单核细胞白血病。M6：急性红白血病。 M7：急性巨核细胞白血病。,二、慢性： (1)慢性淋巴细胞性白血病 CLL (2)慢性粒细胞白血病 C
24、ML (3)慢性粒单细胞白血病 CMML 三、特殊类型： 慢粒急变，低增生型急性白血病、淋巴肉瘤型白血病、组织细胞肉瘤白血病、浆细胞白血病、毛细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、难分型的急性白血病等。小儿ALL为主，约占小儿白血病的75以上；AML约占20-25%；慢性只占3-5左右。,骨髓形态学(Morphology M),三种急性白血病的常用细胞化学染色,过氧化物酶：过氧化物酶主要存在于中性粒细胞的颗粒、嗜酸粒细胞及单核细胞中，如果能证实白血病细胞浆中存在此种酶就可认为属于急性髓系细胞白血病，尤其用于M1及L2的鉴别。 特异性酯酶：此酶为粒细胞特有，又称粒细胞酯酶，主要用于区别
25、单核细胞及粒细胞系。所有血细胞中除粒细胞及组织嗜碱细胞阳性外余皆为阴性，但是苏丹黑及过氧化物酶对粒细胞系更敏感更为可靠。 非特异性酯酶：此酶在单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞和血小板呈阳性，其中单核细胞和巨噬细胞反应较强，此活性能被氟化钠抑制，但淋巴细胞和粒细胞不能被氟化钠抑制。,细胞免疫学(Immunology I),1975年Kohler and Milstein创造了杂交瘤单可隆抗体.免疫分型主要用于补充形态学分型的不足,也是诊断双表白血病型如髓系标志阳性的ALL或淋巴系标志阳性的AML的唯一方法。 “分化群”（Clusters of Differentiation） T CD2 CD3 C
26、D4 CD5 CD7 CD8 B CD10 CD19 CD20 CD22 AML CD33 CD13 CD14 CD15 CD11 RBC CD71 PLT CD41CD42,背景,CD34 干/祖细胞（+）成熟细胞（-）CD3CD20CD41 成熟T、B、髓、红、巨核（+）幼稚HSC（-）CD45 白细胞（+）HLA-DR 早期髓系、单核系，B细胞系 （+）,白血病,1. 血细胞分化过程正常表达的抗原缺失/过度 B-ALL CD45 （-），T-ALL CD34（+）。2. 淋、髓系相关抗原共同表达 CD22 CD33。3. 不成熟和成熟抗原共同表达 CD34 CD564. 细胞表面和细胞浆
27、抗原共同表达 细胞膜（M）CD7 /细胞浆（C）CD3 MCD19 /CCD22,细胞免疫学(Immunology I),T-ALL免疫分型,B-ALL免疫分型,细胞免疫学 AML CD13 CD33 MPOT-ALL CD3 CD5 CD7B-ALL CD10 CD19 CD22,其 他,混合性白血病（Mixed Lineage Leukemia，MAL）或杂合性白血病（Hybridleukemia HAL）。可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，起源于多能干细胞。双表型：同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征；双系型（双克隆型）：同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群；转换型：白
28、血病细胞由一个系列向另一个系列转化（6M） 。 极低分化的AML（M0）AML的更早形式，无典型的形态和组化特征，淋巴抗原（-），髓系抗原（+） 急性未分化型白血病（AUL）细胞起源更早，分化程度极差或未分化且无任何系列标志（细胞学，免疫学，基因学） 凡是在出生后至第四周内诊断的白血病称为先天性白血病,细胞遗传学(Cytogenetics C),1960年Nowell Ph t (9:22)(q34:q11) 染色体数目异常（ALL）分为五型: (1)超二倍体组：指染色体数50条,占ALL的25%30%,以4、6、10、14、17、18、20、21及染色体最常见，多为前B细胞型,对治疗反应佳,
29、预后好。 (2)超二倍体组：染色体数为4750条,占10%15%,预后中等。 (3)假二倍体：染色体数目正常,但有结构重排，占4%,常表现为染色体易位，以L2型多见，预后差， (4)低二倍体：染色体数46条,占7%8%,以45条者居多，一般为20号染色体缺失，预后最差。 (5)正常二倍体：染色体数正常,占10%,T细胞型多见,预后中等。,染色体结构异常：染色体结构异常主要指染色体的移位，缺失，插入,约50%为易位。大部分白血病病例可发现有染色体异常存在。移位导致特定基因的表达异常或产生新的融合基因是白血病发生的分子基础,也决定了白血病细胞的生物学特征及治疗反应,在此基础上的白血病分型最能准确反
30、映疾病本质,是未来的发展方向 。,细胞遗传学,AMLCML t (9:22) (q34:q11)APL t(15:17) (q22:q12) M2 t(8:21) (q22:q22) ALL:（4:11）（q21:q23） （1:19）（q23:q13）（8:14）（q24:q32）,分子遗传学(Molecular genetics M) 分子生物学(Molecular Biology M),CML(ph) t(9:22)(q34:q11) BCR/ABL APL t(15:17)(q22:q12) RAR-/PML AML-M2 t(8:21)(q22:q22) AML-1/ETO,MICM
31、,Cellular and molecular genetic abnormalities of childhood ALSubtype of Chromosomalleukemia abnormalities Fusion genes AML/M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO(MTG8) AML/M2(M4) t(6;9)(p23;q34) DEN/CAN AML/M3 t(15;17)(q22;q11-22) PML/RAR AML/M4 t(11;19)(q23;p13) HRX(MLL)/ENL AML/M4Eo inv(16)(p13q22) CBF/SMMH
32、C AML/M7 t(3;3)(q21;q26) ENI-1/? CML t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(b3a2 or b2a2) CMML t(5;12)(q33;p13) CBF/TEL,Pre-B/early pre-B-ALL t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1(ETV6/CBF2) t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(e1a2) t(1;19)(q32;p13) E2A/PBX1 t(4;11)(q21;q23) ALL1/AF4 t(11;19)(q23;p13) ALL1/AF9 t(17;19)(q22;p3) E2A /HL
33、F Mature-B-ALL t(8;14)(q24;q32.3) Myc/IgH t(8;22)(q24;q11) Myc/Igt(2;8)(p11;q24) Myc/Ig T-cell T-ALL t(11;14)(p13;q11) TTG2/TCRt(1;14)(p33;q11) TAL1(SCL)/TCRt(10;14)(q24;q11) HOX11/TCR t(7;9)(q34;q34) TAN1/TCR,临床分型,ALL分为标危（standard risk SR） 和高危（high risk HR）两大类。 50109/L. 6. 强的松60mg/m2.d,d8白血病细胞1109/
34、L. 7. SR诱导周没有缓解。具备上述因素之一者为HR, 否则为SR.,AML难治性： 经典诱导方案两疗程未CR CR1后六个月内复发 CR1后六个月后复发，原诱导方案未CR 多次复发 复发 BM中白血病细胞20 BM中白血病细胞5但20，经有效治疗未CR 髓外白血病,治 疗,支持治疗 免疫治疗 化学治疗 造血干细胞移植治疗,免疫治疗,1969年Mathe用BCG、同种异体白血病白细胞治疗ALL 1. 非特异性自动免疫刺激剂 BCG（AML CR） 2. 特异性自动免疫刺激剂 自身、同种异体白血病原粒细胞（AML） 3. IL-2 IFN（1975） 4. LAK细胞（1982） 5. 基因
35、免疫治疗,化 疗,原则：按型、联合、足量、间歇、交替、长期80年代后, ALL的DFS60%其原因为：1。CNSL2。多药联合强烈化疗(大剂量化疗)3。针对危险度选择治疗方案(risk-directed therapy)BFM86 (19861990)722 (6Yr)1996SJCRH (19911997)818 (5Yr)1998上海(19881991)81.3(5Yr)1994北京(19871991)74.4(5 )1994温州,背景,1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML 第二次世界、1942年耶鲁大学Gilman ,Goodman,Lindskog氮芥试用于肿瘤明显缩小。
36、1948年Farber氨基喋呤 ALL。 1965多种药物轮换治疗。 1968联合化疗。 1969免疫治疗、BMT。,分类,烷化剂 （DNA结构）CTX抗代谢药（DNA合成 ） -MP、MTX 核酸的转录（RNA合成）ADR、 DNR 有丝分裂抑制剂（纺锤体）VCR 细胞周期特异性药物（CCSA）S/M期 周期分期特异性药物（CCPSA）ARA-C、VCR 自身限制性药物 （SLA）-MP、MTX 细胞周期非特异性药物（CCNSA）CTX、 HHARG0期细胞是复发的根源,组成,原则构成化疗方案的各药，应是单独使用时有效构成化疗方案的各药，应是不同的作用机制、时相构成化疗方案的各药，应是不同的
37、毒性类型化疗方案已经过严密的临床实验证明其使用价值 化疗方案的选择患者 明确的诊断 肿瘤的范围 患者的状况治疗目标治疗史治疗性质个体化,方式（治疗）,根治性化疗（Curative Chemotherapy）治愈姑息性化疗(Palliative Chemotherapy )缓解症状研究性化疗(Investigational Chemotherapy)探索新方法辅助性化疗(Adjuvant Chemotherapy)手术、RA后化疗新辅助性化疗(Neo- Adjuvant Chemotherapy)手术、RA前化疗,方式（应用）,1.全身化疗（Induction Chemotherapy ）取得缓
38、解。 2.辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy） 防止复发转移 。 3.新辅助化疗(Neo- Adjuvant Chemotherapy)或起始化疗（Primary Chemotherapy）A：局部肿瘤缩小 B：清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后。 4.特殊途径化疗包括胸腔内，心包腔内化疗腰椎穿刺鞘内给约动脉插管化疗将抗癌药物制成脂质体微球(liposome),化疗的现代概念,诱导治疗（remission induction therapy）缓解后治疗(post remission therapy)巩固治疗(consolidation therapy)维持治疗(maint
39、enance therapy)强化治疗( intensification therapy)早期强化治疗(early therapy)晚期强化治疗,缓解标准,（）完全缓解（ complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 （）部分缓解(PR) 临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。 （）未缓解(NR) 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原
40、始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。,ALL的治疗,（）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP) （）巩固治疗 ：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAT) （）庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。 （）维持治疗与加强治疗 ：诱导缓解后，体内约有108-1
41、010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）,复发的治疗,骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。 应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT 中枢神经系统复发,CNSL诊断标准,有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。脑脊液的改变：压力增高，0.02KPa（20
42、0mm2O），或60滴分；白细胞数0.01109/；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变CNSL标准为:CSF 中白细胞0.005109/L,且CSF 沉淀标本为原、幼淋巴细胞。CNS1 CNS2 CNS3 TLP+ TLP-,CNSL的治疗,联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗。放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。脑室内化疗：利用Omma
43、ya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。,单纯睾丸复发,多在缓解年以后，停药后复发者比较多见。 临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。 治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20-24。 凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发,疗程,ALL均需连续(或维持)治疗，对42
44、个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的结果显示,缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.53年。,ALL的预后因素,治疗前相关因素: 年龄和白细胞数,起病时年龄50109/L者为高危型,预后差。年龄210岁或白细胞数低于50109/L者预后较好。 细胞和分子遗传学亚型:t(9;22)(q11;q23)/BCR-ABL 和t(4;11)(q21;q23)/MLL1-AF4阳性的ALL属超高危型，需尽早BMT.。低二倍体亚型对多种化疗不敏感,可BMT。t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1阳性者虽也属高危型,用烷化剂及强烈化疗，可取得与标危型相似的效果。t(12;21)(q13;q22)/TEL-AML1阳性和高二倍体型预后最好,采用以抗代谢药为主(如大剂量甲氨蝶呤)的联合化疗,即可取得90%以上的长期无病生存率。,
