1、从JNC 7的强适应证 看ACEI和CCB 在高血压治疗中的地位,JNC 7简介 重要的高血压理论 从强适应证看ACEI与CCB对靶器官的保护,议 程,JNC 7简介,美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会 第七次报告（JNC 7） 2003年5月21发表于美国医学会杂志（JAMA） 美国国立心肺血液研究所（NHLBI）、国家高血压教育 计划协调委员会（NHBPEP）编写 美国卫生部的官方文件,为什么制定 JNC 7? 发表了许多新的循证医学研究 临床医生需要崭新、简明的指南 需要简化血压分类,目 的,50岁以上成人，与舒张压（DBP）相比，收缩压（SBP）是更 重要的心血管疾病（CV
2、D）危险因素血压从115/75 mmHg起，每增加20/10 mmHg，CVD的危险性 增加一倍55岁血压正常的成人，未来发生高血压的危险为90%收缩压120139 mmHg或舒张压 8089 mmHg，为高血压 前期（prehypertensive），应改善生活方式以预防CVD,新的特色和关键信息,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,新的特色和关键信息（续）,噻嗪类利尿剂可作为大多数无合并症的高血压患者（25%）的 起始治疗，可单独或与其它类型的降压药物联合应用 伴有高危因素的高血压（75%）是其它各类降压药物（ ACEI、ARB、BB、CCB ）的强适应证 多数患者需要2
3、种或2种以上的降压药才能使血压达标（140/90mmHg，糖尿病或慢性肾病130/80mmHg ） ，如 血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种降压药联合使用作为初始用药 主治医生的决策最为重要，治疗必须个体化,强适应证的定义,强适应证： 指高血压患者所合并的一些必须选用某种抗高血压药物的临床情况 每种抗高血压药物强适应证的指定均严格根据现有的循证医学证据 强适应证的实际意义： 只要存在相关的疾病和危险因素，就应该使用相应的药物,强适应证 唯有ACEI拥有全部6个强适应证,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖
4、尿病,慢性肾病,预防中风复发,JNC 7简介 重要的高血压理论 10mmHg法则（Rule of TENS） 高血压的两种类型（Two Basic Types） 从强适应证看ACEI与CCB对靶器官的保护,议 题,单药治疗的血压水平,- 10,- 20,mmHg,10mmHg法则（Rule of TENS）,每加用一种药物可使血压降低10mmHg,LOT 10mg,B 10mg,C 10mg,加用1种药物,加用2种药物,Weir, M. 4th annual Diovan International Symposium Feb 2003. Seville, Spain,LOT 10mg,LOT
5、 10mg,B 10mg,B 10mg,六大类降压药中任何一类药物，起始剂量单一用药 只能降低收缩压约10mmHg 六大类降压药之间在降压幅度上相同，要避免片面 夸大某一类降压药物的降压作用 JNC 7指出六大类降压药均可有效降压,10mmHg法则（Rule of TENS）,肾素过多型（RAAS激活）-占65%钠-容量型-占35%一种药物对某种类型高血压有效，但此种药物如果用到另一类型的高血压则无效,高血压的两种类型 （Two Basic Types）,RAAS抑制剂 ACEI, ARB, BB 利尿减容剂 利尿剂, CCB RAAS抑制剂对65%的大多数高血压患者有效,Laragh JH,
6、 et al. Am J Hypertens 2003 May; 16(5):407-15,相应的两大类降压药物,六大类降压药的相同与不同,相同之处 降压幅度相同 不同之处 强适应证不同 对靶器官的保护不同 循证医学证据不同,JNC 7简介 重要的高血压理论 从强适应证看ACEI与CCB对靶器官的保护,议 题,理论基础,危险因素,糖尿病,高血压,动脉粥样硬化,与左室肥厚,心肌梗死,重塑,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病与死亡,死亡,心血管事件链,Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,危险因素,糖尿病,高血压,内皮功能障碍,微量白蛋白尿
7、,大量蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死亡,肾病事件链,Burgess E. Blood press 2001; 10 Suppl I: 17-20.,肾病和心血管疾病分期,终末,发展,启动,高危,终末期肾病,慢性肾功能不全（GFR）,白蛋白尿,老年、高血压、糖尿病,CAD、左室肥厚,慢性心力衰竭,老年、高血压、糖尿病,动脉粥样硬化、CVD 事件,慢性肾病,心血管疾病,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty
8、A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson
9、 S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,血管紧张素和靶器官损害,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重塑,细胞凋亡,心力衰竭,高血压、心肌梗死,中风,死亡,肾功能衰竭,ACEI： 双系统保护 -同时干预 RAAS和激肽系统,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,缓激肽,肾小球硬化,钠/体液潴留,平滑肌细胞增殖,血管收缩,无活性 降解产物,血管紧张素转换酶,肾素,ACEI：双系统保护-同时
10、干预RAAS和激肽系统,ACEI,ACEI,ACE,无活性降解产物,缓激肽,激活,缓激肽B2受体,NO,前列腺素,EDHF,tPA,血管扩张 抗增殖 抗氧化应激 纤溶活性,激肽系统,为什么只有ACEI拥有JNC 7 指定的全部6个强适应证？,答案出自循证医学！,ACEI强适应证1 -心力衰竭,ACEI是治疗心力衰竭的基石,大量证据表明ACEI对心衰益处明显,迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床 试验（包括8308例心力衰竭患者） 所有39项试验均证实，ACEI均能显著改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，使总死亡率平均 下降24 亚组分析进一步表明，ACEI能延缓心室重塑，
11、防止心室扩张的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1,ACEI治疗心衰的循证医学证据,试验(发表年份) 入选标准 病例数 随访时间 主要终点CONSENSUS NYHA IV 253 提前结束 总死亡率 27% (1987) 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药物SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月 总死亡率 16% EF 35% 心衰死亡和住院 26% 证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药物
12、V-HeFT II NYHA II-III 804 60月 死亡率 28% （1991） EF 45%证实了ACEI在心衰治疗方面优于地高辛和硝酸酯类药物,32项试验的荟萃分析结果 显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI降低 总死亡率,ACEI降低因心力衰竭住院或死亡,R. Garg, et al. JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6, 35 P 0.001, 24 P0.001,CCPACH： -ACEI（洛汀新）可明显逆转左室肥厚,国家95 医学攻关项目课题原发性高血压社区综合防治（CCPACH ）,治疗前,治疗后,P0.05,200 160 120
13、80 40 0,左室重量 (g),左室重量指数 (g/m2),P0.05,183.36,169.28,106.45,90.10,心肌梗死后患者使用ACEI获益最大- JNC 7,ACEI的强适应证2-心肌梗死后,ACEI显著降低心梗后总死亡率,n=2231,n=2006,n=1749,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,死亡率 (%),p=0.019,19%,安慰剂,ACEI,p=0.002,27%,p=0.001,24%,心梗后316天开始治疗,ACEI降低急性心梗死亡率的荟萃分析,ACE Inhibitor MI Collaborative Group Circrlati
14、on.1998;97:2202-2212,0,ACEI,安慰剂,每1000人挽救的病例数,*ACEI组比安慰剂组减少的死亡人数,死亡例数,239*,39*,104 *,96*,4000,3000,2000,1000,0-1天,2-7天,8-30天,总计,ACEI对合并心衰的心梗后患者益处显著,* P0.0001,+ P0.0057,ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Flather MD,et al. Lancet,2000;355:1575-1581., 26%*, 20%+,0,-5,-10,-15,-20,-2
15、5,-30,总死亡,因心衰 再次住院,再梗死,危险度降低（）, 27%*,急性前壁心梗患者随机分组，均行硝酸酯及抗凝治疗， 贝那普利组于入院后第3天起口服贝那普利5-10mg/d。,孙宁玲等 中华心血管杂志1998,梗死面积（%）,贝那普利组（n=45） 对照组 （n=43）,3天 3周 6个月 1年,P0.001,403020,35.8,36.7,36.9,34.2,25.3,24.9,25.6,34.4,37.8,36.7,洛汀新减少急性心梗的梗死面积,随访时间,应将ACEI用于所有心梗后患者 AHA/ACC2001年冠心病预防指南,必须将ACEI应用于所有心梗后患者， 考虑用于所有冠心病
16、或外周血管病患者,JNC 7推荐将ACEI用于治疗高血压伴冠心病高危因素患者,ACEI的强适应证3-冠心病高危患者,美国心脏协会（AHA） 美国国家胆固醇教育计划（NCEP、ATPIII）高血压 高胆固醇或高LDL-C 低HDL-C 高血糖 吸烟 早发冠心病家族史 年龄,冠心病高危因素,ACEI使冠心病危险下降20,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64,相对危险度,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好,安慰剂更好,RR (95% CI),0.81 (0.72-
17、0.91),HOPE 459 4645 570 4652,0.69 (0.42-1.13),PART II 24 308 35 309,0.88 (0.61-1.29),QUIET 48 878 54 872,0.62 (0.26-1.47),SCAT 8 229 13 231,0.80 (0.72-0.89),平均 (p homog=0.81),n,ACEI 组事件,安慰剂 组事件,ANBP2主要试验结果,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,所有心血管事件 或所有原因死亡,心力衰竭,中风,ACEI组相对危险度,0.89,在降压幅度一致的情况
18、下，ACEI与利尿剂相比,11%,0.85,15%,1.02,Wing MB. et al. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92,P0.05,STOP-2试验（ PROBE设计）,17.5/1000人年,13.9/1000人年 RR 0.78 (95% CI 0.63-0.97, p=0.025),16.4/1000人年,4.心衰,三组无差别,3.中风,16.7/1000人年,12.8/1000人年 RR 0.77(95% CI 0.61-0.96, p=0.018),14.1/1000人年,2. 急性心肌梗死,三组无差别,1.主要终点总死亡或心血管
19、死亡,结果,BB,利尿剂,利尿剂/ BB,第二步加,CCB,ACEI,BB/利尿剂,组别,方法,6614例，7084岁老年，血压=180/105mmHg,Fu:54月,对象,结果：对老年高血压，三组降压作用相似，ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于CCB,ACEI能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿- JNC 7,ACEI的强适应证4-糖尿病,证明ACEI对糖尿病益处的5个重要试验,UKPDS (1998) HOPE & MICRO-HOPE Substudy (2000)ABCD (1998) ABCD, CAPPP, FACET和UKPDS荟萃分析（2000）,UKPDS结果： ACEI
20、严格控制血压组比对照组的相对危险下降,P=0.0046,P=0.019,P=0.013,P=0.0092,P=0.0038,P=0.0036,P=0.0043, 32%, 44%, 37%, 34%, 47%, 56%,0,-10,-20,-40,-60,糖尿病 相关死亡,中风,微血管 终点,视网膜 病变,视力 下降,心衰,主要终点,次要终点,UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703-713,-50,-30,所有糖尿病相关事件,24%,HOPE研究糖尿病亚组终点,终点 ACEI组 安慰剂组 相对危险度下降 P 人数 1,808 1,769主要终点 (%) 心梗、中风和 心血
21、管死亡联合终点 15.3 19.8 25% 0.0004 中风 4.2 6.01 33% 0.0074 所有原因心血管死亡 6.2 9.7 37% 0.0001 心肌梗死 10.2 12.9 22% 0.01次要终点 (%) 冠脉重建 14.0 16.4 17% 0.031 不稳定性心绞痛入院 11.8 11.7 0% NS 心绞痛恶化 20.1 22.4 13% 0.057,HOPE and MICRO-HOPE Study. Lancet 355:253-259; 2000,ABCD试验： 糖尿病合并高血压患者心血管事件和死亡,0,5,10,15,20,25,30,致死和非致死性心梗,非致
22、死性心梗,Estacio RO, et al. N Engl J Med. 1998;338:645-652. Schrier RW, Estacio RO. N Engl J Med. 2000;343:1969.,P=0.001,P=0.001,事件数,CCB (n=235),ACEI (n=235),结论：ACEI降低致死和非致死性心梗优于CCB,在降压幅度一致的情况下，ACEI与CCB相比,ABCD、CAPPP、FACET和UKPDS荟萃分析,Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892,急性心肌梗死,中风, 24, 43,63, 51%,
23、-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相对危险度降低（）,心血管事件,所有原因死亡,P0.001,P0.001,P=0.01,NS,ACEI在减少糖尿病不良事件方面优于CCB、BB、利尿剂,ACEI:高血压伴糖尿病的首选用药 -美国糖尿病协会（ADA）,常需3种药物才能使血压达标,初始治疗,ACEI，ARB，受体阻滞剂，利尿剂 无微量白蛋白尿,ACEI，ARB 微量白蛋白尿,ACEI 55岁且有一项心血管危险因素,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl I):S80-S82,已证实ACEI有利
24、于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展 - JNC 7,ACEI的强适应证5-慢性肾病,AIPRI: 洛汀新明显延缓多种病因肾功能不全的进展,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相对危险度降低（% ）,1gm,1 to 3gm,3gm,45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率, 71%, 46%, 31%, 53%, 66%,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,AASK: ACEI优于CCB和受体阻滞剂,1,094名患肾病的非洲裔美国人，来自21个美国医学中心，比较了三组
25、药物：ACEI，CCB和受体阻滞剂,Lawrence Y, et al. JAMA. 2001;285:2719-2728,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,临床终点事件下降（% ）, 38%, 22%, 46%,P0.042 ACEI Vs CCB,P0.005 ACEI VsBB,P0.042 ACEI Vs CCB,没有肾脏损害,已有肾脏损害,ACEI可降低中风复发率 - JNC 7,ACEI的强适应证6-预防中风复发,降低血压就是对中风的一级预防,He J, et at. Am Heart J. 1999;138:211-219,0,1,
26、2,3,4,5,6,7,8,9,卒中死亡的相对危险度,112 71,112- 71-,118- 76-,121- 79-,125- 81-,129- 84-,132- 86-,137- 89-,142- 92-,151 98,最低(10%),最高(10%),收缩压,舒张压,收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP),降压对中风的益处,临床试验证实，使用抗高血压药物降压治疗能减少3540%的中风事件（一级预防）-JNC7 六大类抗高血压药物均可用于中风的一级预防 预防中风复发-对中风的二级预防 循证医学证实：惟有ACEI单用，或与利尿剂合用可预防中风复发（对中风的二级预防）,PROGRESS： -A
27、CEI降低中风再发生率达28,事件率,95% CI 17 - 38%,随访年限,P0.0001,安慰剂,ACEI,0.200.150.100.050.00,0,1,2,3,4,28%,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041,PROGRESS: -ACEI降低各种类型中风再发生率,致死性/致残性 其他中风 脑梗塞 脑出血 未知中风类型 Total,中风ACEI 安慰剂,931792463742307,1492383197451420,ACEI更好,安慰剂更好,相对危险度 (95%CI),0.62 (0.48-0.80) 0
28、.74 (0.61-0.90) 0.76 (0.65-0.90) 0.50 (0.33-0.74) 0.82 (0.55-1.24) 0.72 (0.62-0.83),0.5,2.0,1.0,PROGRESS: -ACEI降低各种疾病的中风再发生率,中风 ACEI 安慰剂,高血压 163 235非高血压 144 185糖尿病 48 65非糖尿病 259 355脑梗塞 236 307脑出血 28 49TIA/黑矇 33 49 Total 307 420,ACEI更好,安慰剂更好,相对危险度 (95%CI),0.67 (0.55-0.81) 0.73 (0.58-0.92) 0.67 (0.46-
29、0.98) 0.72 (0.62-0.85) 0.76 (0.64-0.90) 0.52 (0.33-0.83) 0.66 (0.42-1.02) 0.72 (0.62-0.83),0.5,2.0,1.0,PROGRESS：结论,ACEI使致死性/致残性中风危险下降1/3 ACEI使脑出血危险下降1/2ACEI使脑局部缺血发生危险下降1/4,CCB -仅有2个强适应证,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,CCB的强适应证1-冠心病高危因素,C
30、ONVINCE试验,CONVINCE（开始应用缓释维拉帕米CCB治疗控制心血管终点事件）共入选了16,602位无并发症的轻度高血压患者，目的在于比较缓释维拉帕米CCB与氢氯噻嗪或阿替洛尔的疗效,中期分析（3年），两个治疗组一级复合终点事件（包括心肌梗死、中风和心血管病死亡）的发生率无明显差异 缓释维拉帕米CCB出血事件比阿替洛尔/氢氯噻嗪多，有 显著的统计学意义 法玛西亚和孟山都未听取数据和安全监测委员会的意见， 单方终止试验，将研究者置于非常困难的处境。 JAMA社论：不道德地终止CONVINCE试验的做法是 “前所未有的凶残”,CONVINCE试验,CCB的强适应证2-糖尿病,HOT 研究
31、,HOT研究（高血压最佳治疗）入组患者18,790例，以评估高血压患者的最佳靶舒张压为目的，研究进行了4.9年（平均随访3.8年） 患者随机分入非洛地平+安慰剂组，或非洛地平+阿司匹林组 基线时有1501例糖尿病患者,0,5,10,15,20,25,HOT： 糖尿病亚组心血管事件的下降,Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:17551762,每1千人年事件数 *,P=0.005,*包括所有的心梗、所有中风及所有的其他心源性死亡,糖尿病 患者数,达到的 舒张压 (mmHg),达到的 收缩压 (mmHg),靶舒张压 (mmHg),501,85.2,143.7, 90
32、,501,83.2,141.4, 85,499,81.1,139.7, 80,平均血压是从随访6个月到研究终点的平均血压,Syst-Eur 试验,Syst-Eur试验（欧洲收缩期高血压试验）试验共入组 4,695 例60 岁的高血压患者，平均随访 24 个月 患者随机分入尼群地平+依那普利组（必要时可加用氢氯噻嗪）和安慰剂组 主要终点：致死性和非致死性中风 其他终点：充血性心衰、心梗、猝死及心源性终点（充血性心衰、心梗和猝死联合终点） 基线时共有492例糖尿病患者,Syst-Eur： 糖尿病和非糖尿病患者的转归,Tuomilehto J, et al. N Eng J Med. 1999;34
33、0:677-684, 41%, 8%, 70%, 16%, 62%, 25%,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,P=0.09,相对危险度下降（ %）,*包括致死和非致死性事件,P=0.01,P=0.002,糖尿病（n=492）,非糖尿病（n=4,203）,ACEI全面的靶器官保护作用 在大量循证医学证据中得以体现,心力衰竭：包括SOLVD、CONSENSUS、V-HeFT II等39个临床试验结果一致证实，ACEI显著降低心力衰竭的总死亡率；亚组分析进一步表明ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩张的发展心肌梗死后：SAVE、AIRE、TRACE等试验证实，ACE
34、I可显著降低心肌梗死后患者的死亡率，防止心衰发生和心梗复发冠心病高危因素：HOPE、ANBP2等的结果，确定了ACEI在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用,糖尿病：UKPDS、ABCD 、FACET等研究表明对糖尿病和非糖尿病高血压患者ACEI可明显减少急性心肌梗死、心血管事件、死亡和中风的发生慢性肾病：AIPRI核心及延展试验证实贝那普利（洛汀新）对多种原因的慢性肾功能不全患者可以明显降低终点事件血肌酐加倍或需要透析治疗预防中风复发：PROGRESS证实中风后，无论患者是高血压患者，还是正常高血压患者，惟有ACEI单用或辅以利尿剂可预防中风复发。 ACEI既可用于中风的一级预防，亦可用于中
35、风的二级预防,丰富的循证医学证据 使ACEI惟一拥有全部6个强适应证,JNC 7中钙拮抗剂的强适应证,2个：冠心病高危因素和糖尿病JNC 7没有推荐CCB用于心力衰竭、心肌梗死后、慢性肾病和预防中风复发,我国高血压控制率依然很低,Mulrow. Hypertension Primer. 1999; Primatesta et al. Hypertension. 2001;38:827-832,百分率（）,73,58,37,25,46,55,39,24,13,32,21,16,8,3,9,0,20,40,60,80,美国,加拿大,埃及,中国,英国,知晓率,治疗率,控制率,高血压防治的最终目的应该是控制危险因素，保护靶器官，提高患者的生存率JNC 7对联合用药的强调表明了对控制血压的重视，而对强适应证的强调体现了保护靶器官是防治高血压的核心JNC 7强调降压与靶器官保护并举，二者必须兼顾，缺一不可。这正是JNC 7的精髓！,结 语,
