1、肝性脑病 hepatic encephalopathy, HE,延边大学医学院内科学教研室,肝性脑病 hepatic encephalopathy,各种严重肝病引起以代谢紊乱为基础中枢神经系统功能失调的综合征主要表现 ：意识障碍、行为失常、昏迷porto - systemic encephalopathy, PSE subclinical hepatic encephalopathy, SHElatent hepatic encephalopathy, LHEminimal hepatic encephalopathy, MHE,肝性脑病-病因,、各种原因的肝硬化、各种原因的重症肝炎、门体分流
2、手术、原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染,肝性脑病-发病机制,肝细胞功能衰竭和门体分流是病理生理基础，主要来自肠道的许多毒性代谢产物不能被肝解毒、清除和或经侧枝直接进入体循环，透过血脑屏障进入脑部引起大脑功能紊乱。,肝性脑病-发病机制 氨中毒学说,氨的形成和代谢*血氨的来源 肠道：正常人每日产氨4g大部分由尿素经肠菌尿素酶分解产生少部分由食物蛋白质经肠菌氨基酸氧化酶分解产生氨的吸收主要以非离子型（NH3）弥散进入，而离子型（NH4）很少吸收；前者有毒性、后者相对无毒；前者易通过血脑屏障、后者不易通过；肠道pH值显著影响氨的吸收 肾脏：谷氨酰氨被谷氨酰氨酶分解产生，受肾小管液pH影响 骨
3、骼肌和心肌活动时也可产氨*血氨的清除 肝内鸟氨酸循环合成尿素 脑肝肾内代谢 肾脏排氨：尿素；NH4 肺部少量呼出,肝性脑病-发病机制 氨中毒学说,肝性脑病时血氨增高的原因 *生成过多和或代谢清除过少：门体分流/肝衰竭 *肝性脑病的诱因：常增加血氨、促进其入脑组织、增加 脑对氨敏感1、摄入过多含氮物质或药物2、低钾性碱中毒3、低血容量与缺氧4、便秘5、感染6、低血糖7、其他：镇静催眠药物；麻醉手术等,肝性脑病-发病机制 氨中毒学说,氨对中枢神经系统的毒性作用*抑制丙酮酸脱氢酶活性，减少乙酰辅酶A生成，干扰三羧酸循环 *氨在脑内去毒过程中与a-酮戊二酸结合成谷氨酸、与谷氨酸结合成谷氨酰氨消耗大量能
4、量、a-酮戊二酸和谷氨酸，生成较多谷氨酰氨！上述结果：脑组织能量不足谷氨酸（兴奋性递质）减少大脑抑制谷氨酰氨（有机渗透质）增多星型细胞肿胀脑水肿 *氨可直接干扰神经传导,肝性脑病-发病机制 假神经递质学说,酪 氨 酸 肠菌脱羟酶 酪 胺 入肝 被单胺氧化酶 苯丙氨酸 苯乙胺 分 解 清 除-羟酪氨苯乙醇胺,羟化酶,严重肝病时因清除障碍入 脑 增 多,发生脑病,取代正常神经递质,正常与假神经递质,肝性脑病-发病机制 氨基酸代谢不平衡学说,芳香族氨基酸 支 链 氨 基 酸,正常情况下,在肝内分解代谢 在骨骼肌分解代谢,严重肝病,芳香族增多（肝内分解代谢减少和或因侧枝循环）支 链 减 少 （胰岛素灭
5、活减少，促进进入骨骼肌）,支链/芳香族（由33.5降至1或以下）,芳香族竞争入脑增多形成假神经递质增多,肝性脑病,肝性脑病-发病机制 r-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生。 肝性脑病动物模型GABA的血浓度增高，血脑屏障通透性增强，突触后神经原的GABA受体显著增多。 GABA受体不仅与GABA结合，还能与苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）药物结合复合受体。 GABA/BZ复合体与肝性脑病有关的证据：*GABA或BZ与其复合体结合时记录的视觉诱发电位（VEP）与 半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同；*
6、肝硬化患者体内存在内源性BZ样物质、肝性脑病患者的血浆 GABA浓度与脑病程度平行；*部分患者用BZ受体拮抗剂治疗后症状减轻，VEP恢复正常。,肝性脑病-发病机制（其它） 色氨酸的作用,正常情况：色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障 严重肝病：白蛋白减少，与其他物质结合增多游离色氨酸增多通过血脑屏障增多脑内生成5-羟色氨（5-HT）和5-羟吲哚乙酸抑制神经冲动的传递 与早期睡眠方式及日夜节律改变有关,肝性脑病-发病机制（其它） 锰的毒性,正常时锰由肝胆道分泌至肠道排出体外 严重肝病时流入体循环，在大脑积聚产生毒性作用 肝硬化患者MRI显示T1加权象在双侧苍白球有增加信号表明锰在局部沉积,Comb
7、ined effects of ammonia and manganese on astrocytes in culture,Cultured astrocytes treated with ammonia or manganese alone for 24 h showed no cell death, as determined by LDH release and light microscopic examination. However, cultures treated with ammonia plus manganese showed 80-90% necrotic cell
8、death as estimated by light microscopy and 59% cell death as determined by LDH release. In conclusion, ammonia plus manganese exert additive/synergetic effects on the induction free radicals, mitochondrial inner membrane depolarization and cellular integrity, which may contribute to the tissue injur
9、y associated with chronic forms of HE.Neurochem Res. 2004 Nov;29(11):2051-6,肝性脑病-发病机制（其它） 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,*实验动物中单独使用较少剂量的胺、硫醇或短链脂肪酸不足以诱发肝性脑病。*如果联合应用、同样剂量可诱发肝性脑病,可能对肝性脑病的发生起协同作用,肝性脑病 病理,急性肝衰竭引起的肝性脑病多有脑水肿，无其他明显解剖学异常慢性肝性脑病脑组织原浆性星型细胞增多和肥大，病程长者大脑皮质变薄，神经元及神经纤维减少，皮质深部、甚至小脑和基底部可有片状坏死,肝性脑病 临床表现,急性肝性脑病常见于暴发
10、性肝炎所致急性肝功能衰竭诱因不明显其病数周内进入昏迷直至死亡昏迷前可无前驱症状 慢性肝性脑病多因大量门体侧枝循环和慢性肝功能衰竭所致常见于肝硬化和门体分流手术后慢性反复发作的木僵和昏迷为突出表现常有诱因和前驱症状,肝性脑病 临床表现,分期 神经系统表现 脑电图 一期（前驱期） 轻度性格改变和行为失常 正常扑翼样震颤阳性 二期（昏迷前期） 定向力、理解力、计算力减退； 异常锥体束征阳性；扑翼样震颤阳性 三期（昏睡期） 昏睡和精神错乱为主 异常锥体束征阳性；扑翼样震颤阳性 四期（昏迷期） 神志完全丧失，不能唤醒 明显异常浅昏迷时对痛刺激、不适体位有反应深昏迷时各种反射消失、肌张力降低扑翼样震颤不能
11、引出 0期（亚临床期） 无何临床表现，驾车有危险、可经特殊检查发现,肝性脑病 实验室和其他检查,血氨：空腹静脉血氨4070ug /ml、动脉血氨是 静脉血氨0.52倍， 后者更稳定可靠。 慢性肝性脑病、尤其门体分流性脑病患者多有血氨增高。 脑电图（electroencephalogram, EEG）：正常人为a波，每秒813次；肝性脑病患者节律变慢；2/3期患者每秒47次的波或三相波； 4期患者每秒 13次波。,肝性脑病 实验室和其他检查,诱发电位（evoked potentials）：由各种外部刺激传入大脑神经元 网络后产生的同步放电 反应，是体外可记录电位.视觉诱 发电位（VEP）、听觉诱
12、发电位（AEP）、躯体感觉诱发电位（SEP）等。可用于亚临床肝性脑病的诊断。P-300事件诱 发电位（不受刺激部位生理特性的影响） 在MHE潜伏期延长 心理智能试验（psychometric test）：常用的有木块图试验(block design)、数字连接试验 （number connection test, NCT）和符号数字试验（digit symbol test, DST），其结果 容易计量、易随访，对亚临床肝性脑病诊断有用。缺点：受年龄、教育程度影响,肝性脑病 实验室和其他检查,影像学检查头部CT或MRI：急性肝性脑病 - 脑水肿；慢性肝性脑病 - 脑萎缩MRI可见基底神经节有T1
13、加权信号增强磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是在高磁场强（1，5T以上）磁共振扫描仪上测定活体某些部位代谢物含量的方法。 检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可见某些有机渗透物质（胆碱、谷氨酰胺、肌酸等）含量变化。肝性脑病、MHE、甚至一般肝硬化均有不同程度改变。,肝性脑病 实验室和其他检查,临界视觉闪烁频率（critical fricker-fusion frequency）是一种检测视网膜胶质细胞病变的方法脑星形细胞肿胀是HE的病理改变，而HE时视网膜胶质细胞形态学变化与脑星形细胞相似，因此可通过检测临界视觉闪烁频率可定量诊断HE
14、。简单、敏感而可靠。用于发现和检测MHE。,肝硬化伴肝性脑病患者昏迷时和恢复后脑电图,数据符号试验（Digit symbol test）,肝性脑病 诊断,主要诊断依据：1、严重肝病或广泛门体分流2、意识障碍、精神错乱、昏睡或昏迷3、肝性脑病的诱因4、明显肝功能损害或血氨增高 扑翼样震颤和典型脑电图改变有重要参考价值 对肝硬化患者进行常规的心理智能测验对亚临床肝性脑病有意义。,肝性脑病 鉴别诊断,精神病糖尿病酮症酸中毒昏迷低血糖昏迷尿毒症脑血管意外脑部感染镇静剂过量,肝性脑病 治疗,消除诱因1. 镇静、镇痛、催眠药物2. 控制上消化道出血、必要时导泻3. 控制感染4. 避免快速大量利尿和放腹水5
15、. 纠正水电酸碱平衡失调,肝性脑病 治疗,减少肠内毒物的生成和吸收 饮食：禁食蛋白，给予热量56.7kJ/日，足量维生素，碳水化合物为主，不能进食者可鼻饲或深静脉输入25%葡萄糖（每克产生4.2J热量）；神志清楚后给予逐步增加蛋白质（植物蛋白为好）至4060克/日。 灌肠或导泻：弱酸水灌肠；30%硫酸镁3060ml口服或鼻饲 抑制肠道细菌生长：甲硝唑0.2g，4次/日；新霉素 乳果糖（lactulose）：3060g/D，分3次口服，从小剂量开始调整剂量，每日排便23次为亦。副作用：饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐*近年报告乳梨醇、乳糖(小肠乳糖酶缺乏者)亦有与乳果糖类似的疗效。*不产生尿素酶的有益菌
16、 粪肠球菌SF68,肝性脑病 治疗,促进有毒物质代谢清除纠正氨基酸代谢紊乱 降氨药物： L-鸟氨酸-L-门冬氨酸鸟氨酸-a-酮戊二酸谷氨酸钾和谷氨酸钠；精氨酸；苯甲酸钠和苯乙酸； 支链氨基酸：六合氨基酸 GABA/BZ受体拮抗药：GABA受体拮抗剂：荷包牡丹碱（bicucullin）副作用太大； BZ受体拮抗剂：氟马西尼（flumazenil）可 迅速改善症状，但时间短，通常少于4小时。 人工肝,A randomized controlled trial of acarbose in hepatic encephalopathy,METHODS: 107肝性脑病伴2型糖尿病患者随机分为阿卡波糖
17、(acarbose) 组和安慰剂组. RESULTS: (1) Acarbose significantly decreased ammonia blood levels and improved Reitans test score and intellectual function score compared with placebo (P .01). (2) Acarbose caused a 33% decrease in fasting glucose level and an approximately 50% decrease in postprandial glucose l
18、evel compared with placebo (P .01). (3) Acarbose significantly lowered glycated hemoglobin values and postprandial C peptide compared with baseline values, whereas placebo did not. (4) No change in biochemical parameters of liver function was observed after acarbose treatment. CONCLUSIONS: Acarbose
19、is a safe and effective drug in cirrhotic patients with low-grade hepatic encephalopathy and type 2 diabetes mellitus.Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb;3(2):184-91,肝性脑病 治疗,*其他对症治疗保护脑细胞功能：冰帽保持呼吸道通畅：气管切开排痰给氧防治脑水肿：高渗糖、甘露醇等*肝移植和肝细胞移植,Peritoneal transplantation of human fetal hepatocytes for the treat
20、ment of acute fatty liver of pregnancy: a case report.,We report the case of a 26-year-old second gravida in the third trimester of pregnancy who presented with a history of nausea, repeated vomiting and jaundice. The patient was diagnosed as acute fatty liver of pregnancy. After delivery, the condi
21、tion of the patient progressed to grade IV encephalopathy and did not improve despite all intensive clinical management measures. After 3 days in grade IV encephalopathy, the patient was infused 3 x 10(8) human foetal hepatocytes. The patients level of consciousness started improving after 24 hours of foetal hepatocyte transfusion and she recovered completely within 7 days.Trop Gastroenterol. 2004 Jul-Sep;25(3):141-3.,肝性脑病 预后,诱因明确容易消除者预后较好 肝功能好，分流术后肝性脑病预后较好 腹水、黄疸、出血倾向者预后差 暴发性肝功衰竭所致肝性脑病预后最差,
