1、PCI 围手术期药物治疗中山大学附属第一医院心内科胡 承 恒,PCI已是冠心病主要治疗手段之一。但PCI也存在着一些并发症：24小时急性血栓发生率0.6%术后4周亚急性血栓发生率0.55.7%术后1年死亡或再次PCI高达15.8%PCI导致血管内皮损伤及支架植入激活血小板致血栓产生，凝血系统激活致血栓增大。,蛋白C/蛋白S,凝血与抗凝系统,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纤维蛋白原,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶,启动阶段,少量凝血酶,IX,II,VII,V,X,损伤部位,Monroe DM et al. A
2、rterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,成纤维细胞,vWF,血小板,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,PCI围手术期可能使用的药物阿斯匹林噻氯匹定/氯吡格雷血小板糖蛋白b/a受体抑制剂华法林肝素/低分子肝素其它（控制危险因素及抗心肌缺血等药物）,ACC/AHA关于PCI患者药物治疗建议-级 透壁MI药物 级 不稳定心绞痛 MI 静脉 住院心绞痛 NSTEMI 急性期 溶栓后 治疗期间 阿斯匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 华法林 GP阻滞剂 普通肝素 ,肝素在PCI病人中的应用 PCI术前：ACS病人须应用肝素 PC
3、I术中：一次静推注6000-10000U（100U/kg）每超过1h加肝素2000U维持ACT 250-300S PCI术后：一般不再给肝素高危患者给予肝素12-48小时拔管前2-4小时停肝素（ACT180S）,肝素与凝血因子的作用,AT-III结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子（IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa） 只有1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。 促进内皮细胞释放TFPI灭活 组织因子+VIIa复合物 肝素辅助因子II结合直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度
4、差 (除大剂量) 不能抑制结合于血栓的凝血酶 抗凝效果不确定，剂量响应差 有天然抑制剂 (PF4) 需 ACT 监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加 血小板减少症,Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18,低分子肝素的优势,低分子肝素 1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除速率 生物利用度 ACT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 =1 短 不固定 低 需要 高 大,Antman 1998,低分子量肝素特点：使用方便，无需监测作用稳定，副作用较少 PCI术前：LMWH可代替普通肝素 PCI术中：有些试
5、验支持应用8h直接PCI，8-12h加用半量肝素 PCI术后：必要时可应用3-5天,An expert consensus,Kereiakes DJ, et al. Am Heart J. 2002;In press.,血小板参与启动血栓形成过程,高危病人抗血小板治疗对 血管事件的效果,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Fisher LD et al. Am Heart J 2001; 141: 2632.,所有试验 195 144,051 251任何阿司匹林剂量 64 59,395 231潘生
6、丁 15 5,430 161抵克立得 42 5,430 271氯吡格雷* 1 19,185 302,有数据的试验数,病人数,%比值下降 (心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡),治疗,*氯吡格雷的 % 比值下降是使用Antithrombotic Trialists Collaboration和 CAPRIE试验估计氯吡格雷比较安慰剂的效果的资料统计分析的结果,阿斯匹林在PCI病人中的应用 通过抑制环氧化酶使血小板TXA2合成减少 口服后0.5-2h血药浓度达峰值 抗血小板作用可持续5-7天 PCI术前至少2h口服阿斯匹林75-325mg。 术后二级预防以75-150mg/d长期口服。 副作用：胃肠道
7、反应，胃肠道出血，支气管痉挛，及皮肤过敏。,“阿斯匹林失败”,血栓的非血小板机制 血小板活化的阿斯匹林 不敏感的途径剂量不足对阿斯匹林的药理性抵抗,噻吩吡啶类衍生物的应用 噻氯匹定（抵克力得，力抗栓）和氯吡格雷（波立维） 拮抗ADP诱导血小板活化，也抑制TXA2及凝血酶 抗血小板活性比阿斯匹林更强 噻氯匹定250mgBid 2-4天有抗血小板活性，1周达最大效果。 出院后可应用250mg QD口服。副作用：腹泻、消化不良、皮肤过敏粒细胞减少，血小板减少症 应监测血常规，短时应用可减少副作用。,氯吡格雷（波立维） 是一种新型噻吩吡啶类衍生物 口服吸收快，1h达血药高峰浓度 单次口服负荷量（300
8、mg）2h或服用75mg/d 3-7天后，达到最大抑制血小板聚集效果。 抗血小板作用维持5-7天 肾功能不全及轻中度肝功能损害不影响代谢 副作用少，主要为胃肠道反应。 氯吡格雷抵抗（5-10%）,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷75mg 最佳的抗血小板剂量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,2
9、5 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制 %,血小板聚集,噻氯匹定,CAPRIE试验（n=19185）比较氯吡格雷（75mg/d）与阿斯匹林（325mg/d） 证明氯吡格雷组MACE事件减少，糖尿病亚组更优 CREDO试验（n=2000）比较PCI术前负荷量波立维并术后加用波立维与单用 阿斯匹 林证明加用波立维组复合终点危险度下降26.9% CURE试验（n=12562）证明波立维加标准治疗使危险性降低20%PCI-CURE亚组危险性减少31%,CAPRIE:波立维的益处,阿司匹林更有益,波立
10、维更有益,相对危险度降低 (%),对每一终点的益处显示 ： 相对危险度降低,CAPRIE: 波立维在较高血管危险 病人的放大效果,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,事件率 (心肌梗死、缺血性脑卒中或者血管性死亡),* 每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数 随访3年累积发生事件病人的比例 3年事件率,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. H
11、arker LA et al. Drug Safety 1999; 21: 32535.,*排除ASA不能耐受的病人 病情严重或提前停药,CAPRIE: 波立维的安全性比ASA更有利*,CREDO试验 氯吡格雷在PCI病人中的长期益处,27% RRR p = 0.02,阿司匹林波立维,阿司匹林安慰剂,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,All patients received 波立维 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 2
12、88, No 19: 2411 2420,早期,随着时间增加,治疗良好的病人,CURE主要疗效结果 主要终点,20% RRR p=0.00009 n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,标准治疗 波立维 + 标准治疗,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file,包括阿斯匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中,CURE- Bleedings,P=0.003,P=
13、0.0001,P=0.03,(2 + units),%,P=NS,P=NS,P=NS,PCI-CURE： 波立维预处理早期益处,The CURE Investigators. Lancet August 2001,0,5,10,15,20,25,30,随访天数,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件率,标准治疗 波立维 + 标准治疗,包括阿司匹林,6.4%,4.5%,30 天心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建（%）,30% RRR p=0.03,N=2658,COX (环氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素 A2),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,
14、C,GPllb/llla (纤维蛋白原受体),激活,波立维和阿司匹林的协同作用模式1,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,阿司匹林,ASA联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用1,1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 51218.,实验模型,在阿司匹林的基础上氯吡格雷对 血栓形成的协同作用1,1. Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 153846.,支架模型,阿斯匹林与波立维联合应用术前 术后普通金属支架 ASA+112个月波立维ASA75325mg/d霉
15、帕霉素支架 波立维75mg/d ASA+312个月波立维（Cypher） 波立维负荷量300mg 紫杉醇支架 ASA+612个月波立维（TAXUS）,血小板糖蛋白（GPb/a）受体抑制剂 被激活的血小板膜暴露出GPb /a受体纤维蛋白原与GPb /a受体结合起血小板聚集桥联 剂量依赖性地抑制血小板聚集，延长出血时间，减少PTCA术后并发症 已用制剂有：阿昔单抗( Abciximab / Reopro)，Eptifibatide Tirofiban 阿昔单抗用法：一次静注0.25mg/kg+12h滴注（10ug/min）,GPb /a拮抗剂建议 用于不稳定型心绞痛等高危病人PCI EPIC试验证
16、明阿昔单抗减少非致死性MI EPILOG试验证明阿昔单抗减少主要事件 ESPRT试验证明Eptifibatide减少非急症PCI的危险性 RESTORE试验Tirofiban 减少PCI患者事件 GPb/a增加出血风险，应监测使用肝素 阿昔单抗重复使用可致超敏反应及血小板减少,PRISM-PLUS: Combined MI/Death Event Reductions at 2, 7, and 30 Days,RR=risk reduction. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,RR=6
17、6% P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43% P=0.006,RR=30% P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Patients (%),0,5,10,15,Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773),PRISM-PLUS: Combined MI and Death during Initial 48 Hours in All Patients and Post-procedure in Patients Undergoing PTCA,PTCA=percutanueous translu
18、minal coronary angioplasty. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparin only,RR=44%,475 Patients Undergoing PTCA,6,30,0,12,18,24,36,42,48,Heparin only,Tirofiban + Heparin,RR=66%,All 1570 Patients Evaluated,Hours,Days,Mean Duration of Study Drug Infusi
19、on: 71.3+20 hours,Probability of Death or MI,Tirofiban + Heparin,Reduction in TnI Levels by Tirofiban in UA/NSTEMI: PRISM-PLUS,TnI=troponin I. Januzzi JL, et al. Am J Cardiol. 2000;86:713-717.,Heparin (n=52) Tirofiban + Heparin (n=53),TnI (ng/mL),Baseline Levels,Peak Levels,3.1,5.2,15.5,1.6,P=NS,P=0
20、.017,0,6,12,18,PRISM-PLUS: Thrombus Grade,Heparin (n=622),Large,Tirofiban + Heparin (n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,Overall Odds Ratio: 0.77 P=0.022,17.1%,24.1%,Large,Recent Occlusion,Recent Occlusion,Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,Cumulative (%),TIMI=Throm
21、bolysis in Myocardial Infarction. Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,Cumulative (%),Minimal Perfusion (TIMI 1),Tirofiban + Heparin (n=570),Heparin (n=580),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Overall Od
22、ds Ratio: 0.65 P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS: TIMI Flow,Placebo,IIb/IIIa,+24 hours,+48 hours,+72 hours,6%,4%,2%,0%,+24 hours,+48 hours,+72 hours,P=0.003,3.2%,4.4%,3.8%,P=0.016,1.8%,Boersma E, et al. Circulation. 1999;100:2045-2048.,Reversible GP IIb/IIIa in ACS: Death and MI Prior to Catheterizatio
23、n,Death/MI,Impact of Early PCI on 30-day Death/MI,PRISM-PLUS,PURSUIT,Boersma E, et al. Circulation. 1999;100:2045-2048.,Eptifibatide + Heparin,Death/MI at 30 Days,Death/MI at 30 Days,3.9%,8.0%,35%,8.2%,3.4%,33%,4.3%,9.1%,36%,0%,10%,20%,30%,40%,Death,Death, MI,Death, MI, Revascularization,Placebo,Abc
24、iximab, 24 hour,Abciximab, 48 hour,P=NS,P=NS,P=NS,Simoons ML. GUSTO IV-ACS Investigators. Lancet. 2001;357:1915-1924.,GUSTO-IV: 30-day Outcomes,0,1,2,3,4,5,6,Time (months),0,4,8,12,16,20,Patients (%),OR 0.78 95% CI (0.62 to 0.97) P=0.025,19.4%15.9%,Cannon C, et al. N Engl J Med. 2001;344:1879-1887.,
25、TACTICS-TIMI 18: Primary Endpoint: Death, MI, Re-hospitalization for ACS at 6 Months,Conservative + tirofiban Early Intervention + tirofiban,ISAR-COOL: Benefit of Early Invasive versus Prolonged Medical Treatment,Cooling Off,Early Intervention,Death/ Nonfatal MI within 30 Days (%),11.6%,5.9%,Neumann
26、 FJ, et al. JAMA. 2003;290:1593-1599.,Primary Endpoint: Death, MI within 30 Days,Absolute Reduction in 30-day Death or MI with Eptifibatide vs Placebo (%),(n=2522) (n=2041) (n=3803) (n=1105),1.7% , 0%,2.3% ,Time from Onset of Symptoms,Bhatt D, Topol E. JAMA. 2000;284:1549-1558.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2
27、.5,3.0,24 hours, 1.7%, 2.3%, 2.8%,GP IIb/IIIa Inhibitors: Reduction in Death/MI Associated with Time of Administration from Symptom Onset,4F Coronary Angioscope,Intracoronary Ultrasound,Common in Patients with Diabetes,Schoenhagen P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1895-1900. Asakura M
28、, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.,Multiple “Vulnerable” Plaques in Patients with ACS,GP IIb/IIIa Inhibitors in the PCI Setting Module 2: Aggressive Dosing Schedules for Reversible GP IIb/IIIa Inhibitors,EPIC. N Engl J Med. 1994;330:956-961. EPILOG. N Engl J Med. 1997;336:1589-1596.,Pati
29、ents (%),EPIC,15,10,5,0,CAPTURE,EPILOG,EPISTENT,EPIC,CAPTURE,EPILOG,EPISTENT,Low-dose Heparin,Abciximab + Stent,Low-dose Heparin,Abciximab + Stent,Any Major Bleed,Non-CABG Major Bleed,14.0,4.1,2.0,1.5,10.6,3.8,1.1,0.8,Internal Data, Centrocor. EPISTENT. Lancet. 1998;352:87-92.,* TIMI Criteria: Eithe
30、r an intracranial hemorrhage or a decrease in hemoglobin 5 g/dL.,Abciximab Safety: Major Bleeding Events*,Event Heparin + GP Bivalirudin P-valueIIb/IIIa Inhibitor (n=2994) (n=3008) Major bleeding* 123 (4.1%) 71 (2.4%) 0.001 Minor bleeding 772 (25.7%) 400 (13.4%) 0.001,Lincoff AM, et al. JAMA. 2003;2
31、89:853-863.,* Major bleeding was defined as intracranial, intraocular, or retroperitoneal hemorrhage, clinically overt blood loss resulting in a decrease in hemoglobin of more than 3 g/dL, any decrease in hemoglobin of more than 4 g/dL, or transfusion of 2 or more units of packed red blood cells or
32、whole blood.,REPLACE 2: Bleeding Events at 30 Days,Ferguson J, et al. Am Heart J. 1998;135:S77-S89. Internal Data, Centrocor.,Patients (%),EPIC,3,2,1,0,CAPTURE,EPILOG,EPISTENT,0.0,0.4,0.4,1.0,1.6,0.0,1.6,0.7,Incidence of Severe Thrombocytopenia (Platelet Count 50,000/mm3),Placebo Abciximab Tirofiban
33、,TARGET,0.1,0.9,Topol EJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:1888-1894.,Abciximab Safety: Results of Phase III TrialsThrombocytopenia,欣维宁(Tirofiban),非太类血小板糖蛋白b/a受体可逆性拮抗剂 可抑制ADP诱导的血小板聚集(90%),延长BT 抑制作用与血药浓度相平行,停药后血小板功能恢复基线水平,欣维宁 药代动力学,与血浆蛋白结合率不高,分布广泛 在体内基本无代谢,主要经肾清除,少部分经胆汁清除 血浆半衰期约1.5小时 严重肾功能不全可降低血浆清除率,欣维宁 规格与用法,规格:100 ml(5mg)/瓶 ACS: 30分钟负荷量25-35ml 维持量:6-8ml/h,36小时 PCI: 3分钟负荷量10-15ml维持量:10-15ml/h,36小时,欣维宁 注意事项,与肝素单独应用相比,有增加轻度出血危险 可导致血小板降少,应监测血小板和血常规 应用中监测APTT,ACT 与肝素和用时,应考虑肝素减量20% 过量可经血液透析清出,常规应用硝酸酯类等抗心肌缺血药 积极控制危险因素 手术当日早上停用-受体阻滞剂，减少术中心率减慢反应及术后迷走兴奋反射。,感谢!,
