1、莫西沙星临床应用实践,非典型致病菌肺炎,概述及流行病学 诊断及临床表现 治疗药物选择 莫西沙星治疗非典型肺炎的临床研究,1880年，Pasteur从大叶性肺炎患者体内分离出一种微生物，1884年由Frankel命名为“肺炎双球菌” 人们认定肺炎链球菌肺炎具有“典型”特点：起病急，突然发热、寒战，胸痛和铁锈色痰；痰检显示革兰阳性双球菌；X线胸片检查为肺叶或肺段实变 这些肺炎由细菌引起，最常见的为肺炎链球菌，亦可由流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等细菌引起 如果发生肺炎时没有寒战和迅速的发热，痰中找不到革兰阳性双球菌，就认为是“非典型”的改变,典型肺炎（typical pneumonias）,非典型肺炎
2、（atypical pneumonias）,1938年，Reimann HA报道了一组特殊的“伴有严重全身症状的支气管肺炎” 特点：渐进性发病；有前驱症状如头痛、咽喉痛、干咳；痰液找不到肺炎双球菌；胸片呈支气管肺炎改变；白细胞计数正常 第一次明确提出“非典型肺炎”的概念，美国肺炎学会提出“原发性非典型肺炎”的概念，把非典型肺炎法定化 非典型肺炎一般就用来描述那些全身症状比呼吸道症状更明显的肺炎，或者是细菌以外病原体引起的肺炎,临床特点,隐匿性起病（1020天潜伏期） 多为干性咳嗽，常见非呼吸道症状 肺部听诊较少阳性体征 X 线胸片主要为间质性浸润 痰革兰染色中性粒细胞很多而未发现病原菌 其疾病
3、过程通常较轻 可以有肺外表现（支原体感染较为常见）非典型肺炎是一个具有一定特点而又较为泛指的诊断,1944年在非典肺炎病人痰中分离出一种可通过滤器病原体 1960年代培养成功，称为Eaton病原体 1966年重新命名为肺炎支原体 肺炎支原体肺炎=非典型肺炎 随后又陆续发现了其它病原体 1976年发现军团菌 1986年发现的肺炎衣原体 呼吸道病毒：尤其是流感病毒A和B，副流感病毒和呼吸道合胞病毒 其他：土拉菌、钩端螺旋体、引起汉坦病毒肺综合征病毒,非典型肺炎病原学,众多非典型病原体在临床实际中是不实用的 近来对于引起非典型肺炎的病原体，越来越倾向于局限化，有利于CAP的经验治疗 目前认为非典型肺
4、炎病原体主要包括肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌少见的有 鹦鹉热衣原体、伯纳特柯克斯体 2002年，美国NIH也只将由嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体引起的肺炎称为非典型肺炎 国外教科书均把病毒性肺炎单列描述,非典型肺炎病原学,重要的CAP非典型致病原,Legionella pnueumophila 嗜肺军团菌,Mycopalsma pnueumonia 肺炎支原体,Chlamydia pnueumonia 肺炎衣原体,引起CAP的三兄弟,非典型肺炎流行病学,全球非典型病原菌发生率总体为22%1,欧洲:21%,美国: 22% 加拿大:22%,拉丁美洲:21%,亚洲:23.5%2,非洲:20%,
5、Forest W.A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093. Ngeow YF et al. Inter J Infect Dis. 2005;9:144-153.,(N=4337),北美的临床研究显示，在CAP门诊患者中非典型病原菌的诊断率最高达55%(1995年),肺炎支原体 肺炎衣原体 军团菌,住院患者 1990,住院患者 1995,住院患者 1997,0,10,20,30,40,50,60,门诊患者 1991,门诊患者 1995,占所有确诊病例的比例(%),30,55,41,15,8,44,Adapted from F
6、ile et al. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:569 -592.,门诊患者 1996,阳 性 率 ,流感嗜血杆菌,肺炎克雷伯菌,肺炎链球菌,肺炎支原体,肺炎衣原体,军团菌,610例CAP患者的病原学分布，2006,刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006年1月第29卷第I期，3-8,非典型病原体的感染率 31.31% 混合感染率 11.48% 细菌阳性的195例中，32.97%合并非典型病原体感染,610例CAP患者的病原学分布，2006,刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006年1月第29卷第I期，3-8,概述及流行病学 诊断及临床表现
7、 治疗药物选择 莫西沙星治疗非典型肺炎的临床研究,症状和体征不能区分典型和非典型肺炎 肺炎支原体和肺炎衣原体在门诊患者中常见 军团菌在重症住院患者尤其ICU中常见,肺炎支原体感染有增多趋势，占“非典”第1位感染主要见于儿童和青年人 近年来发现，2岁的儿童和老年人的发病率同样很高，病情可以很重 多数起病缓慢，约1/31/2无症状仅在透视检查时发现 通常以咽炎、气管-支气管炎、肺炎、耳鼓膜炎等形式出现，其中肺炎最重,肺炎支原体肺炎,另一特点是可发生非呼吸系统的严重并发症任何器官均可累及如自身免疫性溶血性贫血非特异性肌痛或关节痛多种皮肤粘膜病变如结节性红斑和多形性红斑胃肠道不适，偶见胰腺炎心肌炎、心
8、包炎、心律失常甚至心功能不全最严重的并发症是中枢和外周神经系统病变甚至可导致死亡,最常引起呼吸道感染的是肺炎衣原体80年代末新发现的一种衣原体种 人类的肺炎衣原体感染是世界普遍性的儿童感染率在20%左右青壮年可达50%60%老年70%80% 传染途径是通过呼吸道分泌物人-人传播人口集中的区域可存在小范围的流行,肺炎衣原体肺炎,70%90%为亚临床表现可引起上呼吸道感染也可引起支气管炎和肺炎病情通常较轻，有自限性 肺炎衣原体感染复发较为常见 较少累及呼吸系统以外的器官,引起人类肺炎最多见的为嗜肺军团菌（80%90%）80%以上人类军团菌感染由1型引起，其次为4和6型 少数为米克戴德和博杰曼军团菌
9、 门诊肺炎患者中军团菌引起者不足1%住ICU的肺炎患者中军团菌引起者可占25% 临床表现多样轻者仅有流感样症状（pontiac热）重者则表现为以肺部感染为主的全身多脏器损害,军团菌肺炎,尽管军团菌肺炎的表现是非特异性的 但存在以下线索时应提高临床警惕 持续高热，体温可40 足够量的痰标本中发现很多嗜中性粒细胞，但仅可见极少革兰染色阴性的小球杆菌 低钠血症（血钠130mmol/L） 内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素治疗无效 发生于饮用水供水系统已知被军团菌污染的地区,培 养,从临床标本中分离培养出非典型病原可获得可靠诊断 目前培养的阳性率较低常为不排痰咳嗽，痰标本难以获得MP、CP难于培养 军团
10、菌培养价值大推荐用活性碳酵母浸膏琼脂培养基（BCYE）其培养的阳性率超过80%,实验室诊断,传统方法为补体结合试验（CFTs） 血清特异性抗体检测主要方法双份血清抗体滴度呈4倍或以上增高主要为回顾性诊断,血清学检查, 军团菌诊断标准为间接荧光抗体（IFA）1128如恢复期IFA抗体1256强烈提示新近感染 肺炎支原体诊断标准早期IgM升高，恢复期IgG升高4倍或以上发病1周后血清抗体就可出现冷凝集试验敏感性和特异性（50%）并不高 肺炎衣原体诊断标准微量免疫荧光试验（MIF）IgG1512IgM132（116）, 军团菌抗原检测敏感性呼吸道分泌物25%75%，肺组织80%90%推荐检测尿中的军
11、团菌抗原（1型）敏感性达80%，特异性超过98% 肺炎支原体抗原检测固相酶免疫技术、免疫荧光法、ELISA但敏感性不高 检测肺炎衣原体抗原应用ELISA和直接免疫荧光试验呼吸道分泌物检测阳性率为培养的60%,抗原检测,是一种早期、快速诊断方法 特异性和敏感性均很高 存在假阳性问题，质量控制极为重要 方法：PCR、定量PCR、DNA-RNA探针,分子生物学检测,概述及流行病学 诊断及临床表现 治疗药物选择 莫西沙星治疗非典型肺炎的临床研究,非典型病原体主要为细胞内感染因此，渗入细胞的能力是药物成功治疗的基础 大环内酯类对细胞内致病菌有独特而高效的抗菌活性 社区获得性肺炎经验治疗过程中如果不能排除
12、非典型肺炎感染的可能性则方案中应包括大环内酯类或四环素类重症社区获得性感染的经验治疗必须覆盖军团菌,抗生素治疗,已有耐大环内酯类药物的肺炎支原体出现,日本肺炎支原体耐药逐年增加,Morozumi M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350.,2002-2006年间，日本3678名儿科CAP患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况,日本肺炎支原体耐药率,Satowa Suzuki, Tsutomu Yamazaki, Mitsuo Narita, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTH
13、ERAPY. 2006, 50(2): 709-712.,我国上海分离的肺炎支原体耐药情况,2005年10月-2008年2月间，中国上海儿科患者中分离的53株肺炎支原体的耐药情况，其中83%的肺炎支原体对红霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐药,1/6,6/6,24/24,13/17,Liu Y, Ye X, Zhang H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 March,抗菌药物选择 大环内酯类 青霉素 复方磺胺 多西环素 一代头孢 新喹诺酮类 （如左氧沙星、司帕沙星）,常见病原体 肺炎链球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 流感嗜血杆菌等,青壮年、无基础疾病之
14、CAP 初始经验性抗菌治疗,社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南（草案）中华医学会呼吸病学分会,老年人、有/无基础疾病之CAP 初始经验性抗菌治疗,常见病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 需氧革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌等,抗菌药物选择 二代头孢 -内酰胺类/抑制剂 或联合 大环内酯类 新喹诺酮类,社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南（草案）中华医学会呼吸病学分会,常见病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 复合菌（包括厌氧菌） 需氧革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 肺炎衣原体 呼吸道病毒等,抗菌药物选择二代头孢单用，或联合 大环内酯类头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯类新喹诺酮类或新
15、大环内酯类青霉素或一代头孢联合喹诺酮类或氨基糖甙类,需住院（不需ICU）之CAP 初始经验性抗菌治疗,社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南（草案）中华医学会呼吸病学分会,常见病原体 肺炎链球菌 需氧革兰阴性杆菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 流感嗜血杆菌等,抗菌药物选择头孢噻肟或头孢曲松联 合大环内酯类具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/酶抑制剂或 头孢菌素类，或二者之一联合大环内酯类碳青霉烯类新喹诺酮联合氨基糖甙类（青霉素过敏）,重症CAP初始经验性抗菌治疗,社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南（草案）中华医学会呼吸病学分会,IDSA/ATS CAP guideline,门诊,住院,既
16、往体健且最近未使用抗生素：大环内酯类、多西环素 有基础疾病或最近使用过抗生素大环内酯耐药肺链感染率较高地区:单用呼吸喹诺酮*或新大环内酯-内酰胺类,ICU,非ICU,单用呼吸喹诺酮*或新大环内酯-内酰胺类,-内酰胺类新大环内酯 或呼吸喹诺酮*,CID 2007:44:suppl 2: S27,* Levofloxacin (750mg), Moxifloxacin, Gatifloxacin.,Am J Med 1999;106:385,CAP流行病学调查对抗菌治疗的启示,不典型致病菌与肺炎链球菌同样重要 混合感染多见（20%30）经验性治疗推荐内酰胺类大环内酯类，或单用新喹诺酮抗菌素,莫西沙
17、星对非典型病原体也有较好的抗菌活性,Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003; 22:203221. Stout JE, et al.Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307,概述及流行病学 诊断及临床表现 治疗药物选择 莫西沙星治疗非典型肺炎的临床研究,覆盖非典型病原体的临床研究,2002. AAC，46：17461754,比较莫西沙星，AMC大环在住院CAP10个国家，65个中心，随机、开放、对照研究,莫西沙星治疗退热快，住院时间缩短1天,2002. AAC，46：17461754,莫西沙星治疗非典型病原
18、体所致CAP的两项临床研究,调查地点：一项在欧洲、以色列和南非；另一项在北美 调查病例：共1129人（多国研究为622人，北美研究为507人） 调查结果： 共101人（9%）的CAP由非典型病原体感染所致，与其他近期研究中的结果（8%50%）一致。 在这些非典型病原体中，肺炎支原体是最常见的感染源，占到60%。,Hoeffken G, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23: 772-775.,莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP更快、更好,治疗第3天时，莫西沙星组有83%的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有44%,莫西沙星使患者的病症缓
19、解速度更快,莫西沙星对轻、中度非典型病原体感染CAP的临床有效率为96%，对重度非典型病原体感染CAP的临床有效率为92%,莫西沙星对非典型病原体感染的CAP有良好疗效,Hoeffken G, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23: 772-775.,莫西沙星对成人衣原体肺炎具有较好疗效,调查时间：2005年1月至2006年10月调查地点：中国医科大学盛京医院调查结果： 患者体温在莫西沙星治疗第3天和第5天时的体温比入院时分别下降了(1.320.81) 和(1.690.76) ，与入院时比较均有显著的统计学差异(P均0.001)。治疗结果为痊愈5例（38.5%），显效6例（46.2%），进步2例（15.4%），无效0例。,张晓晔等. 医学临床研究, 2007, 24 (11): 1831-1833.,小 结,依靠临床表现来确定典型和非典型病原学诊断不可靠 临床CAP病人不推荐常规做血清学检测，但在重症病人应检测军团菌尿抗原，并力争做病原学诊断 血清学诊断是此类感染的主要诊断方法，最好作双份血清检测，必要时加PCR法 CAP经验治疗，如果不能除外非典型病原体感染，抗生素的选择应该包括大环内酯类或新喹诺酮类，并且疗程应充足,
