1、GERD诊治新进展与热点话题,季国忠,南京医科大学第二附属医院,GERD诊治新进展与热点话题,定义发病机制流行病学临床表现诊断进展治疗进展,胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease GERD) 指胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，可引起反流性食管炎（reflex esophagitis RE），以及咽喉、气道等食管邻近的组织损害。是由多种因素造成的消化动力障碍性疾病。,胃食管反流病（GERD）现状,发病率高认知度低 就诊率低 诊断率低,发病率高,GERD十分常见健康人不当饮食后，也会出现烧心和反酸调查显示，约有7%的人几乎每天都会发生返流症状，
2、而15%的人每月至少出现一次随着生活质量的提高，饮食结构变化，肥胖人群增加，也导致胃食管反流病的发生率增高,潜在的巨大医疗市场！,胃食管反流病GERD是一种慢性疾病在西方国家十分常见，人群中7一15有胃食管反流症状，发病率随年龄增加而增加，40-60岁为高峰发病年龄，男女发病无差异，但在反流性食管炎RE中，男性多于女性（2-3:1）。我国北京、上海两地流行病学调查结果提示GERD发病率为5.77。反流性食管炎为1.92%低于西方国家，发病亦较轻。NERD,就诊率低,认知度低,缺乏健康宣教，老百姓不知道什么是胃食管反流病内科学第四版之前没有胃食管反流病这一章节，老一辈医生对该病认识不足很多医学院
3、校不教胃食管反流病这一章节,诊断率低,误诊为普通胃病把胃食管反流病等同于反流性食管炎食管外症状得不到正确诊断检查手段缺乏,消化科 普外科 胸外科 口腔科 耳鼻喉科 呼吸科 心内科.,学科间缺乏足够交流； 误诊、漏诊率高!,GERD涉及多个学科,由于胃内容物反流所致的令人Troublesome（烦恼）的症状和/或并发症的一种状态。2006蒙特利尔全球共识,GERD全球循证共识,Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020,“GERD is a condition which develops when the reflux of stoma
4、ch contents causes troublesome symptoms and/or complications”,GERD的患病率正在增长,Friedenberg FK, et al. Dig Dis Sci. 2010; 55:1911,P 0.0001,Patients with NERD 60%,Patients with esophagitis 40%,Patients without complications 35%,Patients with complications 5%,Patients with GERD 100%,Adapted from Quigley 20
5、01,GERD,胃食管反流病,GERD患病率增加的流行病学因素,肥胖长寿影响食道的共病情况影响LES（食道下段括约肌）压力和胃排空的药物公众了解和自我医疗的加强,Pandolfino JE, et al. Gastroenterol Clin North Am. 2008;37:827-843. Watanabe S, et al. J Gastroenterol. 2007;42:267-274. Bonatti H, et al. J Gastrointest Surg. 2008;12:373-381. Lee J, et al. Clin Gastroenterol Hepatol.
6、2007;5:1392-1398. nadomi JM and Fendrick AM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:208-215.,发病机制,本质：消化道动力障碍性疾病机制：抗反流防御减弱食管清除能力降低反流物对食管粘膜攻击食管及食管外组织自身缺陷 食管裂孔疝动力异常胃排空延迟,抗反流屏障 下食管括约肌 (LES) TLESR 低张LES H+ and LES 膈肌角 膈食管韧带 His角,食管清除能力蠕动重力唾液食管黏膜屏障 上皮屏障 后上皮屏障,胃排空,HCl,Pepsin,Pancreatic enzymes,发病机制,食道下端括约肌（LES
7、）,食管末端的34cm长的环形肌束正常人休息时压力为1030mmHg，高于胃内压，保持张力性收缩GERD患者 食管下括约肌松弛 一过性食管下括约肌松弛（TLESR）频繁 影响LES压力降低的因素 激素（缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等） 食物（高脂肪、巧克力、咖啡） 药物（钙离子拮抗剂、地西泮、茶碱),裂孔疝越大，开放下食管括约肌所需胃内压就越小更易发生反流,食管裂孔疝在反流中的作用,微吸机制（microaspiraton）,国际上公认的说法：反流物呈微粒形式（雾状)被吸入气道问题：雾状物如何产生？如何吸入鼻腔、中耳？,微喷射机制,胃、十二指肠内容物反流达咽部时，通过上食管括约肌后可形成细微
8、颗粒或雾状物而被喷至喉头、口腔、鼻腔、中耳等部位，并被吸入气管、支气管和肺部，导致这些部位的一系列急性刺激症状和慢性炎症，如剧烈的咳嗽、咯痰、喉痉挛、支气管痉挛、流涕等。,汪忠镐院士提出的假说,从鸟嘴现象推断食管外反流的喷射机制,病 理,1. 复层鳞状上皮细胞层增生 2. 黏膜固有层乳头向上皮腔面延长 3. 固有层内炎症细胞主要是中性粒细胞浸润 4. 糜烂及溃疡 5. 食管下段鳞状上皮被化生的柱状上皮替代-Barrett食管,临床表现,Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020,GERD的食管/食管外症状,GERD的主要症状是烧心和反流
9、，胸骨后痛反流是指胃内容物向咽部或口腔方向流动的感觉烧心是指胸骨后烧灼感,主要症状,GERD不典型表现及食管外表现,不典型表现非心源性胸痛 上腹痛 恶心,并发症,食道腺癌,食道狭窄,食道溃疡,GERD的诊断,内镜 PPI诊断性试验 食管24小时pH监测 无线BRAVO pH胶囊 24H食管pH-阻抗检查 食管胆汁反流监测 食管静态或动态测压 其他,内镜检查,判断是否存在食管裂孔疝及疝的类型和大小；诊断反流性或糜烂性食管炎最准确的方法；诊断Barrett食管；食管炎的内镜下分级目前国内外采用洛杉矶分级法,正常：食管黏膜没有破损A级：一个或一个以上食管黏膜破损，长径小于5mmB级：一个或一个以上黏
10、膜破损，长径大于5mm，但没有融合性病变C级：黏膜破损有融合，但小于75%的食管周径D级：黏膜破损融合，至少达到75%的食管周径,内镜检查,（洛杉矶分级法）,反流性食管炎分级,内镜下无反流性食管炎不能排除胃食管反流病,诊断RE最准确,食管裂孔疝、食管炎、食管炎性狭窄,Barrett食管,PPI试验,拟诊患者如不愿或不能接受内镜检查 拟诊患者内镜检查阴性 怀疑反流相关的食管外症状患者,PPI试验对第2、3种情况有重要辅助诊断价值并同时启动了治疗和有助提示下一步治疗方案的选择,PPI试验（2）,建议用双倍标准剂量的PPI，每天分2次服用,疗程1-2周 服药后症状明显改善, 考虑为与酸相关的GERD
11、 服药后症状无明显改善 10-30% 抑酸不充分 30-60% 非酸性反流物诱发 30-80% 无反流,24h食道pH监测,24h食道pH监测,有助于确定是否存在过度酸反流、酸反流程度、酸反流与症状的关系； 临床上一般主张在内镜检查和PPI试验之后，仍不能确定是否有反流存在时应用；也有在治疗期间症状持续患者用以了解酸控制情况 提高反流检测的敏感性； 无线Bravo胶囊、食管阻抗检测、胆汁同步监测(Bilitec),24小时食管pH监测,24小时内pH4的总百分比时间pH4的次数持续5分钟以上的反流次数最长反流时间,检查前3日停用抑酸药与促胃肠动力药物,无线BRAVO pH胶囊,无线BRAVO
12、pH监测的优点,在体内留置时间长（48h） 减少了患者插管时的不适感 避免了鼻出血、吞咽困难 消除了行动不便和尴尬感 降低假阴性率,24小时食管pH 阻抗监测,腔内阻抗技术新的反流监测技术，通过食团运动评价吞咽功能明确反流物性质气体、液体或气体液体混合物与pH监测联合，可明确酸、非酸或弱酸反流明确反流物与反流症状的关系费用较昂贵，不适宜进行折叠术的患者,不直接反映胃食管反流，但反映食管的动力功能正常LES静息压为1030mmHg，LES6mmHg易导致反流有助于食管pH电极定位抗反流手术术前评估食管运动功能和预测手术效果,食管测压,胆汁反流测定食管滴酸试验 在滴酸过程中，出现胸骨后疼痛或烧心者
13、为阳性,其他检测方法,核素扫描食管吞钡X线检查,诊断本病敏感性不高 诊断食道裂孔疝有价值,Gerd Q 问卷,以Question为基础 诊断更容易！GerdQ是诊断及评估胃食管反流病简单有效的工具，带给我们一种全新的，低碳的诊断方法。以Quality为目标 治疗更有效！个体化治疗 = 针对性改变生活方式 + 个性化选择治疗药物 + 个体化选择用法用量,Gerd Q,临床症状,内镜,RE,确 诊 GERD,PPI试验,有效,食管过度反流,有黏膜破损,无黏膜破损,诊断,24小时食管pH监测,鉴别诊断,心源性胸痛 GERD可以引起胸痛，与缺血性心脏病的疼痛症状相似，需要与冠心病进行鉴别 食管癌 功能
14、性烧心 有烧心症状，但缺少反流引起该症状的证据 内镜检查无食管黏膜损伤 食管测酸阴性及症状指数50% PPI试验性治疗无效,误 诊 疾 病,心绞痛 支气管炎 哮喘 慢性咽喉炎 神经官能症 食管癌,病历制作不规范 医生告知有欠缺 对患者询问不全面 手术准备不充分 产后检查不仔细等等摘自2011年上海法院医患纠纷白皮书,自卫性医疗行为,自卫性医疗行为（亦称为防御性医疗行为，Defensive Medicine）是指医生为病人进行检查、治疗的目的不是完全出于对病人诊断和治疗的需要，而是保护医生不受到批评、指责，包括医生试图减少医疗风险的责任。 过度谨慎-过度医疗?,GERD的治疗,治疗 以质量为目标
15、,药物治疗,内镜治疗,改变生活方式,外科治疗,Q2,中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.胃食管反流病共识意见（2007，西安）,中华消化杂志,2007,27(10):689-690.,治疗目的,控制症状 减少复发 防止并发症,改变生活方式药物治疗内镜治疗手术治疗并发症及治疗,在充分的健康教育和医患沟通基础上，给予患者真正的个体化治疗，可明显增加患者接受治疗的依从性与耐受性；促进医患交流。,GERD的治疗,一般治疗,改变生活方式和饮食习惯 避免睡前进食，衣着宽松，保持大便通畅 抬高床头 减肥 禁食高脂肪、巧克力、咖啡、浓茶、戒烟酒避免服用降低LES及影响胃排空的药物 抗胆碱能药、三环类抗抑郁药、
16、钙离子拮抗剂 多巴胺受体激动剂、茶碱、2肾上腺素能受体激动剂,单纯改变生活方式不太可能完全控制症状 建议与药物治疗联合应用,Kaltenbach T, et al. Arch Intern Med. 2006;166:965-971. Peisman M, et al. Am J Gastroenterology. 2007;102:2128-2134.,药物治疗（1）,抑酸药 首选PPI，快速缓解症状，RE愈合率高 标准剂量的2倍，疗程812周H2受体拮抗剂 快速抗药反应 轻型患者,药物治疗（2）,促动力药 机制为增加LES压力、改善食管蠕动功能，促进胃排空，达到减少胃内容物食管反流 单独使
17、用疗效有限，辅助用药 多潘立酮 西沙必利、莫沙必利、依托必利等 黏膜保护剂 铝碳酸镁咀嚼片：吸附胆汁，对碱反流有辅助治疗作用 替普瑞酮、瑞巴派特,药物治疗（3）,初始治疗 维持治疗 食管炎很难彻底治愈，复发率高达70%80%，需维持治疗 PPI效果最好 建议用药 1 年或更长 按需治疗（on-demand）,药物治疗（4）,药物治疗进展 新型PPI制剂：替那拉唑、奥美拉唑速释制剂 钾竞争性的酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers，P-CAB s) GABA受体激动剂：巴氯酚（baclofen）,抑制TLESR 其他：H3受体拮抗剂、CCK2受体拮抗剂等
18、,内镜下治疗,内镜下胃底折叠术 腔内胃底折叠术 内镜下全层折叠术 Stretta射频治疗 注射治疗 内镜下植入治疗（胶原、硬化剂、乙炔基乙烯基乙醇和聚甲基丙烯酸甲酯小球等） “看门人”抗反流系统(gatekeeper refux repair system)：在胃食管交界处黏膜下层植入可膨胀的水凝胶假体,快速、安全、有效、简单 但各方法尚不成熟，远期疗效不确切,Stretta射频治疗,Stretta导管是一个柔性手持式操作装置，用它连接控制主机并向食管和胃贲门结合部括约肌提供微量射频能量,Stretta的治疗程序,Stretta 治疗导管向胃食管结合部位提供微量射频能量，热诱导胶原体收缩。,齿
19、状线上下每隔0.5cm进行6到10个平面治疗(至少6个:4个顺行平面, 2个胃贲门部平面),治疗后胃食管接合部肌层增厚，贲门收紧,抗反流能力增强,Stretta治疗后胶原蛋白收缩,手术治疗,手术适应症 严格内科治疗无效者 虽内科治疗有效但患者不能忍受长期服药者 经扩张治疗后仍反复发作的食管狭窄者 由反流引起的严重呼吸道疾病 Berratt食管伴重度异形增生或癌变 包括全胃底折叠术(短松Nissen折叠术现应用最广) 、部分胃底折叠术、贲门固定术,并发症多，效果不确切 我国临床报告少，国内接受度差,Nissen360胃底折叠手术示意图,磁珠串治疗GERD,Lipham JC et al, Sur
20、g Endosc. 2012 Apr 27.,LINX reflux management,磁珠串治疗GERD,Lipham JC et al, Surg Endosc. 2012 Apr 27.,A the closed position B the open position,并发症的治疗,Barrett食管，积极药物治疗，加强内镜随访 无异型增生，35年复查1次胃镜 轻度异型增生，使用PPI长程维持治疗，612个月复查1次胃镜 重度异型增生，强化内镜监测，内镜下黏膜切除术或食管切除手术食管狭窄可先行内镜下扩张治疗，少数严重纤维狭窄者需行手术治疗,与GERD相关的几个问题,BMI、酸暴露及
21、LES 肥胖与糜烂性食管炎 肥胖与一过性食道下端括约肌松弛(TLESR) BMI与GERD症状,肥胖与GERD,成人超重：世界性问题,BMI 25 kg/m2(超重)；BMI 35 kg/m2(肥胖),国际肥胖问题工作组：世界上每4个人就有1人超重,BMI、酸暴露及LES,Ayazi et al, J Gastrointest Surg 2009; 13: 14407,n=1659，GERD患者,pH,LES损伤 (%),BMI分组,BMI分组,体重过轻,体重正常,超重,肥胖,体重过轻,体重正常,超重,肥胖,13,37,50,55,60,0,50,0,40,30,20,10,p=0.037,p
22、0.0001,p=0.0025,Wu Gastroenterology 2007; 132:883-9,肥胖及一过性食道下端括约肌松弛(TLESR),BMI和腰围与TLESRs显著相关,BMI与GERD症状,对2306名有烧心症状和/或每周反流症状1次的妇女进行研究，发现：即便是在正常基础体重的妇女中，也发现BMI增加3.5kg/m2与GERD症状风险增加有关联。,Jacobson N Engl J Med. 2006;354:2340.,睡眠对GERD的影响,睡眠延长了食管酸清除的时间睡眠时气管吸入发生率增加体位改变与反流的关系,GERD与睡眠障碍,在385例不明原因睡眠障碍的患者中有12.
23、8% 符合GERD 的诊断标准 在36,663例被咨询者中GERD的发病率为8.3 % ，其中 64.6 %的患者存在夜间胃食管反流 58.6 %的患者因烧心而从熟睡中醒来 在有夜间反流的患者中其夜间觉醒、入睡困难、噩梦、白天嗜睡和食管外症状的发生率更加频繁 对睡眠不足抱怨最多的患者在白天也更容易出现反流,Guda N et al. Dig Dis Sci,2007,52:2873-6 Bruley VS et al Presse Med,2007,36(4 Pt 1):591-7,夜晚食道的酸暴露,直立,Orr WC. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17
24、:113-120.DeMeester TR, et al. Ann Surg. 1976;184:459-470. Campos GM, et al. Arch Surg. 1999;134:882-889.,可能机制： 仰卧位胃酸反流物与食管黏膜的接触时间长 夜间质子泵更新激活，逃逸PPI 夜间激活的质子泵数量少，PPI抑酸作用降低 组胺在NAB发生中起重要作用 夜间迷走神经兴奋性增高，促进胃酸分泌 CYP2C19基因多态性的影响 Hp感染影响胃酸分泌,夜间烧心及其对睡眠的影响,63%,42%,39%,34%,GERD患者的,Shaker R, et al. Am J Gastroenter
25、ol. 2003;98:1487.,影响睡眠 无法整晚安眠 小憩 以坐位入睡,与夜间GERD相关的工作生产率的丧失,Dubois Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25:487,0.0001,6.81,劳动者生产率得分(WPS),0.0001,6.65,出勤不出力,0.13,0.42,缺勤,P值,差异,工作生产率及 & 活力损伤等级 (WPAI),减少的均值 %,0,*有2例因数据遗漏而排除,PPI应用的问题,PPI的选择 个性化医疗,奥美拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑,雷贝拉唑,泮托拉唑,PPI,PPI的选择,埃索美拉唑（日间抑酸效果最强）雷贝拉唑（夜间PH最高，非酶代
26、谢，CYP2C19 ，安全，个体差异小）泮托拉唑兰索拉唑奥美拉唑（效果最弱，维持治疗及按需治疗）,100,PPIs是最有效的抑酸治疗,在GERD患者中，PPI疗法提供了最有效的治愈率和症状缓解PPIs改善了患者由于GERD症状而影响的生活质量,1. Chiba N, et al. Gastroenterology. 1997;112:1798-1810. 2. Khan M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD003244. 3. Havelund T, et al. Am J Gastroenterol. 1999;94:1782-1
27、789.,0 2 4 6 8 10,时间 (周),完全治愈患者的百分数,在“无应答者”中， 不规范的PPIs用法很普遍,54%的PPI治疗患者服用方式不当只有12的患者是以最佳效果的方式，在饭前15-30分钟给药的。,Gunaratnam NT, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1473-1477.,不规范的用法,“最佳的用法” = 进餐时或饭前半小时服用PPI,PPI的远期安全性PPI应用可能增加感染风险PPI应用与骨质疏松相关性骨折风险PPI对氯吡格雷抗血小板活性的影响PPI在儿童应用PPI临床过度应用问题、长期使用问题,目标：快速、高效、稳定
28、,剂量+数量质量,PPI应用的安全问题？,蒙古沙鼠模型发现：幽门螺旋杆菌感染后长期使用质子泵抑制剂可加重萎缩性胃炎并促进胃癌发生,Hagiwara T et al. Gut 2011;60：680-687,奥美拉唑+Hp组、Hp组、奥美拉唑组及对照组，每组15只。 奥美拉唑+Hp组及Hp组接种Hp（ATCC43504）。 奥美拉唑+Hp组与奥美拉唑组连续6个月摄取奥美拉唑（100mg/kg体重/天） 对照组无实验处理。,PPI的远期安全性,PPI应用可能增加感染风险,PPI应用轻度增加肠道和非肠道感染风险服用PPI可以使胃内pH长期处在67的水平，从而消除胃酸的非特异性杀菌能力。失去胃酸屏障将
29、导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长PPI应用所致的胃酸减少可能增加下述风险： 艰难梭状芽孢杆菌感染 社区获得性肺炎目前尚无前瞻性证据确认此相关性,Leonard J, et al. Am J Gastroenterol. 2007;102:2047-2056. Cadle RM, et al. Am J Health Syst Pharm. 2007;64:2359-2363. Laheij RJ, et al. JAMA. 2004;292:1955-1960. Lombardo Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 8:504-8,第1天：首剂氯吡格雷（300m
30、g）应用前,奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板活性的影响,Gilanrd J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51:256,奥美拉唑,安慰剂,%血小板反应指数 (PRI),PRI 50%与亚急性冠脉支架血栓形成相关,PPI应用与骨质疏松相关性骨折风险,Targownik LE, et al. CMAJ. 2008;179:319-326.,比值比 (95% CI),骨折风险降低,骨折风险增加,15,792例骨质疏松相关性骨折（髋部、脊椎或腕部）患者与47,289例对照者配对比较PPI应用时间1年至7年所计算得出的整体骨质疏松相关性骨折风险的校正比值比（OR）,低镁血症和PPI,20
31、11年3月FDA药物安全性通讯 - 镁低水平与长期应用质子泵抑制剂药物相关 尤其在服用某类药物的个体中具有潜在严重性 单独补充镁可能无法改善镁低水平，可能需要停止应用PPI 在长期服用PPI的患者中定期复查镁水平机制不明 干扰肠吸收 肾小管镁重吸收缺陷,强效抑酸作用改变胃肠道内环境，对多种营养物质的消化和吸收产生影响，如：维生素B12，钙，铁盐服用PPI可以使胃内pH长期处在67的水平，从而消除胃酸的非特异性杀菌能力。失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长。,PPI长期服用问题,随 意,规 范,卫生部颁发的消化系统疾病的 临床路径,胃十二指肠溃疡 反流食管炎 肝硬化腹水 轻症急性胰腺
32、炎 胆总管结石 大肠息肉,临床路径实施流程图,全科医学也需要质量和规范,指南、标准 规范诊疗 指导督促 长期随访,基层医疗机构门诊诊疗规范（标准）,第一批80（？）个病种试点 其中消化： 胃食管反流病；胃肠功能紊乱；消化性溃疡；胆囊炎、胆石症等目的？ 流程？ 表单？ 计算机管理？,课 程 小 结,GERD将成为一种与生活质量降低和医疗费用显著增加相关的常见疾病； 定义、流行病学、发病机制（微吸机制）、临床表现、鉴别诊断的重要、诊断方法进展（无线pH胶囊、pH-阻抗等）、治疗进展（药物、内镜、手术、射频、磁珠串等）； 肥胖等危险因素，关注夜间症状，重视不典型症状； PPI治疗对大多数有反流症状的患者有效，长期使用的问题； GERD Q的应用有助于诊断和衡量治疗反应； GERD的规范诊治及管理等等,谢谢聆听！ 仅供参考！,
