免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血疗效分析.doc

1、免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血疗效分析朱晓华 高怡瑾 陆凤娟 翟晓文 王宏胜 李 军 苗 慧 钱晓文复旦大学附属儿科医院(上海 201102)摘要： 目的 探讨提高儿童再生障碍性贫血(再障， aplastic anemia， AA)疗效的治疗方法。 方法 回顾分析 56 例接受正规治疗且随访 3 个月的再障患儿的临床资料， 56 例按治疗方案分为 2 组， 一组为单用环胞素 A(CsA)治疗(A 组)， 另一组抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)联合 CsA 免疫治疗(B 组) ， 比较两组患儿的疗效及生存率。结果 31 例慢性再障(CAA)患儿中接受 A 组治疗 30 例， 总体有效率为 83.3%

2、(25 / 30)， 仅 1 例 CAA 患儿接受 B 组治疗。 25 例重型再障(SAA)患儿接受 B 组治疗 16 例， 治疗有效率为 50.0%(8 / 16)， 较接受 A 组治疗的 9 例 SAA 患儿的有效率(44.4%)高， 但差异无统计学意义(P 0.05) 。 接受 B 组治疗的 16 例 SAA 患儿， 12 个月生存率为 66.7%， 2 年生存率 70.0%。 结论 ATG 联合 CsA 免疫治疗是儿童再障， 尤其是无合适供体进行造血干细胞移植的 SAA 患儿首选方案， 但应注意足量、 持续用药， 并努力降低 ATG 治疗期间感染发生率， 这对提高儿童 SAA 治愈率有

3、重要意义。 临床儿科杂志，2012，30(5) ：428-430 关键词： 抗胸腺细胞球蛋白; 环胞素 A; 再生障碍性贫血; 儿童中图分类号： R725 文献标志码： A 文章编号 1000-3606(2012)05-0428-03Clinical analysis of immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia ZHU Xiao-hua， GAO Yijin， LU Feng-juan， ZHAI Xiao-wen， WANG Hong-sheng， LI Jun， MIAO Hui， QIAO Xiao-wen (Chi

4、ldrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China) Abstract： Objective To explore the treatment experiences in childhood aplastic anemia (AA) to improve the therapeutic efficacy. Methods Clinical data of 56 aplastic anemia cases was collected and reviewed retrospectively from January 1999

5、to November 2009. All patients were accepted regular treatment as well as followed up over 3 months. They were divided into 2 groups according to treatment protocol. One group (group A) was administered with cyclosporine A (CsA) only and the other group (group B) with antithymocyte globulin (ATG) co

6、mbined with CsA. The treatment efficacy and survival rate were compared between these two groups. Results Among 30 of 31 children with chronic aplastic anemia (CAA) who enrolled into group A the total treatment effective rate was 83.3%， 5 of them failed the treatment (16.7%). The other one child wit

7、h CAA was enrolled into group B. Sixteen of 25 children with severe aplastic anemia (SAA) were enrolled into group B， the treatment effective rate was 50.0%， higher than that of 9 SAA children enrolled into group A ( 44.4% ) without significant difference (P 0.05) . The survival rates of 12-month an

8、d 2-year follow up with SAA cases enrolled in group B were 66.7% and 70.0% respectively. Conclusions The immunosuppressive therapy with ATG and CsA is the preferred treatment for SAA children， especially for those lacking matched sibling donors for hematopoietic stem cell transplantation. To achieve

9、 higher efficacy rate and better clinical outcome， sufficient and sustained medication together with the efforts to cut down the infection rate during ATG treatment is needed. (J Clin Pediatr，2012， 30(5)：428-430) Key words： antithymocyte globulin; cyclosporine A; aplastic anemia; child再生障碍性贫血(aplast

10、ic anemia， AA) 简称再障， 是一组骨髓造血功能衰竭导致的全血细胞减少 综 合 征 ， 是 儿 童 较 常 见 的 难 治 性 血 液 病 之 一 。儿 童 再 障 多 为 重 型 再 障 (severe aplastic anemia， SAA)， 病情重， 进展快， 病死率高。 目前认为， T 淋巴细胞介导的免疫因素是再障的主要发病机制，但进展有限。 治疗方案主要包括造血干细胞移植和免疫抑制两大方面。 现总结 1999 年 至 2009 年我院收治的再障患儿临床资料及治疗经验 ， 进一步探讨提高儿童再障疗效的方法。1 资料与方法 1.1 一般资料 1999 年 1 月至 200

11、9 年 12 月， 复旦大学附属儿科医院血液科收治了 122 例再障患儿， 其中接受 治 疗 且 门 诊 随 访 时 间 3 个 月 以 上 56 例 ， 男 32 例， 女 24 例; 中位年龄 6.4 岁(0.3 14.7 岁) 。 按 2001 年中华医学会儿科学会修订的小儿再生障碍性贫血诊疗建议1 分型， 重型再障(SAA)25 例， 慢性再障(CAA)31 例。 1.2 治疗方法 56 例患儿按照治疗方案不同分为 2 组： A 组单用 CsA 免疫治疗， B 组接受 ATG 联合 CsA 免疫治疗。 1.2.1 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白 ( 德 国 Fresenius， RAT

12、G) 兔 ATG 2.5 5 mg / (kgd)， 连续缓慢静脉滴注 5 d， 治疗期间适量应用皮质激素( 地塞米松、甲基泼尼松龙等) 与 Hi 受体阻滞剂。 酌情输注单采血小板。1.2.2 环胞素 A(CsA) 初始剂量 3 5 mg / (kg d)， 分 2 次口服， 疗程至少 3 个月。 监测 CsA 血浓度， 酌情调整药物剂量， 使之达到理想的血药浓度， 并定期监测肝、 肾功能， 起效后逐渐减至小剂量0.5 2 mg / (kgd)， 并维持 3 个月以上。 1.2.3 雄激素 均辅以去氢甲基睾丸素 (大力补)或安雄(40 80 mg / d， 分 2 次) 口服， 治疗取得明显血

13、液学改善后， 逐渐减量， 通常减半量， 维持 3 5 个月后停药。 1.2.4 其他 如皮质激素， 甲基泼尼松 龙 冲 击 或泼 尼 松 口 服 治 疗 ; 大 剂 量 静 脉 丙 球 1.0 g / (kg 次 )， 初 始 每 周 1 次 ， 后 每 3 4 周 1 次 ， 共 6 次。 并在出现明显疗效之前， 积极防治感染和出血， 必要时酌情成份输血或短程应用集落刺激因子(G-CSF 或 GM-CSF) 度过危险期。 1.3 疗效标准疗效判定标准依据中华医学会制定的我国再障疗效标准 2， 并参照 2007 年全国小儿血液与肿瘤学术会议提出的小儿再障诊疗建议3 。 基本治愈： 贫血、 出血

14、基本消失， 血象上升， 达到 Hb 男 120 g/L、 女 100 g/L， WBC 4.0 109/L， PLT 80 109 / L， 随访 1 年 以 上 无 复 发 ; 缓 解 ： 贫血、 出血症状消失， Hb 达治愈指标， WBC 3.5 109/ L， 血小板有一定程度恢复， 随访 1 年 以 上 无 复 发 ; 缓 解 ： 贫血、 出血症状消失， Hb 达治愈指标， WBC 3.5 109/ L， 血小板有一定程度恢复， 随访 3 个月病情稳定或继续进步者; 明显进步： 贫血、 出血症状明显好转， 不需输血， Hb 比治疗前 1 个月内常见值上升 30 g / L， 维持 3

15、个月不下降; 无效：经充分治疗后， 症状和血象不能达到明显进步者。前 3 项为治疗有效。 1.4 统计学分析两样本四格表资料比较用 2 检验。 2 结果 2.1 总体治疗效果 56 例患儿随访终点时间为 2010 年 6 月， 平均随访时间 33 个月(3 82 个月) 。 31 例 CAA 患儿中基本治愈 7 例(22.6%)，缓解 14 例(45.2%)， 明显进步 5 例(16.1%)， 无效 5 例(16.1%)， 总有效率为 83.9%。 25 例 SAA 中基本治愈 8 例(32.0%)，缓解 4 例(16.0%)， 明显进步 2 例(8.0%)， 无效 11 例(44.0%)，

16、总有效率为 56.0%。 2.2 两组疗效比较 31 例 CAA 患儿接受 A 组治疗 30 例， 达基本治愈 7 例(23.3%)， 缓解 14 例(46.7%)， 明显进步 4 例 (13.3% ) ， 无 效 5 例 (16.7% ) ， 总 有 效 率 为 83.3%; 仅 1 例 CAA 患儿接受 B 组方案， 明显进步 ， 两 组 有 效 率 比 较 ， 差 异 无 统 计 学 意 义 (2 = 3.30， P 0.05)。 25 例 SAA 患儿接受 A 组方案 9 例， 接受 B 组治 疗 16 例 。 A 组 SAA 患 儿 达 基 本 治 愈 2 例( 22.2% ) ，

17、缓 解 0 例 ( 0.0% ) ， 明 显 进 步 2 例(22.2%)， 无效 5 例(55.5%)， 总有效率为 44.4%。接 受 B 组 治 疗 的 16 例 SAA 患 儿 ， 无 效 8 例( 50.0% ) ， 明 显 进 步 0 例 ( 0.0% ) ， 缓 解 2 例(12.5%)， 基本治愈 6 例(37.5%) ， 治疗有效率为 50.0%， 两 组 有 效 率 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 (2 = 1.12， P 0.05)。 对 ATG 联合治疗 SAA 组进一步分型， 8 例急性重型再障(SAA-)， 治疗有效率为 62.5% (5 / 8)， 8 例

18、慢性重型再障(SAA-)， 治疗有效率为 37.5% (3 / 8)， SAA-型患儿对 ATG 联合治 疗 的 有 效 率 不 仅 明 显 高 于 SAA-组 ， 也 高 于 CsA 治 疗 SAA- 型 病 例 组 ( 2 / 7， 28.6% ) ， 2 = 0.66， P 0.05)。接受 A 组治疗 SAA 患儿死亡 4 例， 其中 1 例患 儿 治 疗 半 年 后 行 骨 髓 移 植 (半 相 合 同 胞 供 体 )，死亡原因均为严重感染。 接受 B 组治疗 SAA 患儿死 亡 5 例 ， 其 中 4 例 患 儿 死 亡 原 因 为 严 重 感 染 ，另死于移植抗宿主反应(GVHD

19、)。 3 讨论儿童 SAA 首选 HLA 全相合同胞供体造血干细胞 移 植 。 国 外 报 道 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 AlloHSCT 治愈率可达 75% 85% 4， 病程早期即行移植存活率可高达 80% 85%以上。 国内董璐等5 对 5 例再障患儿行 HLA 全相合同胞供体外周造血干细胞移植， 均植入成功， 随访 1 年左右无移植相关死亡。 目前国内由于基因配型相符供者来源有限、 移植费用昂贵、 移植水平等原因， 极大限制了造血干细胞移植的广泛开展。根据再障免疫介导致病机制所开展的免疫抑制治疗(IST) 已取得较为满意的疗效， 尤其对于无合 适 供 体 进 行 造 血

20、干 细 胞 移 植 的 重 型 再 障 患 儿 ， IST 被认为是最佳替代疗法。 目前国内外公认联合应用免疫抑制剂能获得多种药物的协同作用， 较之前采取的 CsA 单药治疗方案， ATG 联合 CsA 免疫抑制方案对治疗 SAA 疗效更为显著6。 Young 等7 总结的欧美国家历年来 CsA 单药治疗 SAA、 CAA 总体有效率为 50% 60%， 但在治疗 SAA 疗效方面，包括有效率和起效时间等均不如 ATG 或抗淋巴细胞球蛋白 (ALG)。 而应用联合免疫方案使儿童 SAA 的治疗缓解率提高至 60% 80%， 长期存活率与骨髓移植相当8。 Chang 等9 应用 ATG 联合 C

21、sA 免疫 抑 制 治 疗 62 例 SAA 患 儿 ， 中 位 随 访 时 间 60.5 个月， 治疗有效率 53%， 4 年总体存活率 75%。 欧洲骨髓移植协作组(EBMT) 对使用 ATG(291 例) 或采用 BMT(218 例) 的 SAA 患者的研究显示， ATG 治疗效果与 BMT 相似， 据此提出 ATG 治疗可作为 BMT 的替代疗法10。 卢俊等11 对 53 例 SAA 患儿行免 疫 抑 制 治 疗 ， ALG 联 合 CsA 治 疗 组 早 期 疗 效(80%) 明显高于 CsA 单药治疗组(52%)。本研究中， 25 例 SAA 患儿 CsA 单药治疗有效率为 44

22、.4%， ATG 联合 CsA 免疫治疗有效率 50.0%，较国内报道略低 12， 13， 且两组疗效差异无统计学意义。 分析原因主要为： ATG 治疗 SAA 组中最短随访时间仅为 3.1 个月， 可能与患儿未达到起效时间 有 关 ， 故 需 继 续 随 访 ， 观 察 其 最 终 疗 效 。 ATG 联合免疫抑制治疗 SAA 病例仍然偏少， 仅 16 例， 仍需积累临床病例， 以得到客观、 真实的结论。 ATG 治疗后短期内感染是主要致死原因 ，本研究中 4 例 SAA 患儿因严重感染死亡， 感染病死率为 25.0% (4 / 16)， 与国外相比较高因而有效减少 ATG 联 合 治 疗

23、期 间 感 染 的 发 生 ， 将 对 提 高 SAA 患儿的疗效有重要临床意义。 根据 2001 年小 儿 再 障 诊 疗 建 议 1 ， 兔 -ATG 总 剂 量 为 2.5 5 mg / (kg d)， 连续静脉滴注 5 d。 本组应用兔 ATG 治 疗 的 17 例 AA 患 儿 ， 总 剂 量 在 2.75 5.0 mg /(kgd) ， 其 中 7 例 患 儿 ATG 总 剂 量 3.75 mg /(kgd)， 1 例患儿因严重骨髓抑制， 未能持续静脉滴注 ATG。 故本研究 ATG 治疗有效率较文献报道低， 不能排除平均 ATG 总剂量偏低的原因。 因而我们认为， 提高 ATG

24、疗效， 除积极降低 ATG 治疗相关死亡率之外， 足量、 持续 ATG 治疗也相当重要。 2007 年修订的小儿再障方案3 已将 ATG 总剂量提高到 3 5 mg / (kgd)， 这对今后儿童再障治生存率方面， 本研究中 SAA 患儿应用 ATG 联合 CsA 治疗 2 年、 3 年生存率分别为 70.0%、 66.7%，与国内报道相符 14。 因而， ATG 联合 CsA 免疫治疗儿童 SAA 安全， 且疗效佳， 可作为国内缺乏合适供者或由于经济原因无法进行移植治疗患儿的一线方案。参考文献：1 中华医学会儿科学分会血液学组， 中华儿科杂志编辑委 员 会 . 小 儿 再 生 障 碍 性 贫

25、 血 的 诊 疗 建 议 (2001 年)J. 中华儿科杂志，2001，39(7)：422-423.2 中华医学会第四届全国再生障碍性贫血学术会议纪要.再生障碍性贫血诊断标准 J. 中华血液学杂志，1987， 8(8)：486-488.3 谢晓恬， 应大明. 小儿再生障碍性 贫 血 诊 疗 建 议 J.中国小儿血液与肿瘤杂志，2007，12(5)：236-240.4 Bacigalupo A， Oneto R， Bruno B， et al. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired sev

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27、25(7)：567-569.6 陈纯， 李迎飞， 方建培， 等. 68 例儿童重型再生障碍性贫血强化免疫抑制治疗的疗效分析 J. 中华妇幼临床医学杂志，2009，5(4)：6-11.7 Young NS， Scheinberg P， Calado RT. Aplastic anemia J. Curr Opin Hematol，2008，15(3)：162-168.8 Jeng MR， Naidu PE， Rieman MD， et al. Granulocytemacrophage colony stimulating factor and immunosuppression in the

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29、c anemia J. Eur J Haematol，2010，84(2) ： 154-159.10 Bacigalupo A， Brand R， Oneto R， et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia： bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy-The European Group for Blood and Marrow Transplantation experience J. Semin Hematol，2000，7(1)：69

30、-80.11 卢俊， 柴亿欢， 曹幼甫， 等. 淋巴细胞球蛋白联合环胞霉素 A 治疗儿童重型再生障碍性贫血早期疗效观察 J.中国小儿血液， 2005，10(3)：103-105.12 匡寒琴， 周晓迅， 石苇， 等. 抗胸腺细胞球蛋白治疗儿童再生障碍性贫血的疗效分析 J. 同济大学学报： 医学版，2009，30(6)：95-97.13 周翱， 昊润晖， 段彦龙. 抗胸腺球蛋白联合环孢素治疗儿 童 重 型 再 生 障 碍 性 贫 血 J.实 用 儿 科 临 床 杂 志 ， 2007，22(15)：14 陈纯， 方建培， 黄绍良， 等. 免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血 54 例疗效分析 J. 中华儿科杂志，2006， 44(11)：841-844.15 谢晓恬， 石苇， 刘兴元， 等. 环胞菌素 A 治疗儿童再生障碍性贫血疗效研究 J. 中 国 小 儿 血 液 ，2000，5(3)： 105-108.16 Howard SC， Naidu PE， Hu XJ， et al. Natural history of moderate aplastic anemia in children J. Pediatr Blood Cancer，2004，43(5)：545-551.