1、肺间质纤维化,许知礼,肺间质纤维化,1、肺间质纤维化发生假说2、肺间质纤维化药物治疗3、其他,肺间质纤维化发生假说,1、炎症假说2、生长因子假说3、上皮-基质假说,药物治疗,一、抑制炎症反应 1）糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤机制：减少炎症细胞的渗出、调节免疫反应；减 少各种细胞因子的合成活化 2）白三烯抑制剂或脂氧化酶抑制剂机制：抑制白介素所介导的炎症反应 3）大环内酯类抗生素（红霉素/阿齐霉素） 机制：抑制炎症反应、调节免疫；抑制肺泡内中性粒细胞的趋化聚集抗氧化作用,正常肺3种细胞的交互作用,上皮细胞,巨噬细胞,KGF HGF,IGF-I,PGF,PGE2,促进,抑制,凋亡的上皮细胞,成
2、纤维细胞,巨噬细胞,肌成纤维细胞,活动性纤维化,活性TGF- PDGF,CTGF,TNF-,IL,ANG TIMP,纤维化过程中3种细胞交互作用,主要分泌途径,非主要分泌途径,二、抑制上皮细胞损害或损伤后参与修复的因子,1）卡托普利* 减少肺泡隔及支气管周围的胶原沉积，抑制肺泡上皮细胞的凋亡和纤维性增殖 2）角质化细胞生长因子（KGF）* 刺激II型肺泡上皮增殖，增加保护肺泡上皮细胞的表面活性蛋白的表达。 3）N-乙酰半胱氨酸（NAC）* 增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受自由 基损伤 超氧化物歧化酶（SOD）,三、阻断细胞因子,1）肿瘤坏死因子（TNF-）：* 诱导肺纤维细胞的增殖分化*
3、 TNF-基因敲除小鼠对博莱霉素、二氧化硅、石棉等致肺纤维化物质的敏感性降低,2） TGF-,TGF-,Chemotaxis of fibroblasts and macrophages,Surfactant synthesis by type II cells,ECM synthesis by fibroblasts、type II cells,Fibroblast proliferation,Cellular affinity for ECM components,ECM degradation by MMPs,fibroblasts、macrophages 、type II cells:
4、 secretion of mesenchymal growth factors,Lung fibrosis,3) 单核细胞趋动蛋白1（MCP-1）* IPF患者血清及肺泡灌洗液、肺活检标本中均增高* MCP-1基因缺陷小鼠应用致纤维化药物后TNF-水平较野生型小鼠减低，肺纤维化程度减轻,4) 血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂： * PAF具有促进单核-巨噬细胞产生多种炎症因子的作用，如TNF-、IL-1、IL-6等，促进肺纤维化的发生,四、抗纤维化药物,1）吡非尼酮：* 对H2O2、-OH等活性氧族的直接清除* 抑制肺部急性炎症反应* 抑制TNF-、TNF-、PDGF、抑制NF-b活化*
5、抑制博来霉素诱导的肺部TGF-和前胶原mRNA的高表达,2）干扰素1b（INF- 1b）* 抗细胞增殖、抑制免疫反应及纤维化作用* 通过信号传导子及转录激活子（STAT-1）途径拮抗TGF-诱导的信号传导和胶原沉积 3）干扰素（IFN-）* 体外试验证明：可以减少肺成纤维细胞增殖* 抑制成纤维细胞胶原合成* 增加胶原酶mRNA的活性* 但尚未应用于临床。,其他,其他抑制肺成纤维细胞增殖和诱导成纤维细胞凋亡的药物1、洛伐他汀：诱导肺成纤维细胞的凋亡2、舒拉明：拮抗多种促纤维化发生的因子的产生3、反义基因疗法等,Acute Exacerbations in IPF,1、Worsening of dyspnea within a few weeks (1mo) 2、newly developing diffuse radiographic opacities 3、worsening hypoxemia :a decrease in PaO2of 10 mmHg or PaO2 /FiO 2300); 4、absence of infectious pneumonia, heart failure, and sepsis,THANK YOU!,
