1、苏州大学附属第一医院感染病科 赵卫峰,肝衰竭诊疗思维,肝衰竭（早期）的临床特征,黄疸短期内迅速加深或进行性加深 全身情况转差、极度乏力 消化道症状严重：厌食、恶心、呕吐 频繁呃逆 腹胀明显 持续低热 出血倾向 白细胞增高,寻找肝衰竭的病因,肝衰竭分型机制分类,免疫机制：非溶细胞性损伤和溶细胞性损伤- 国外的“麻痹型”（“paralyzed”）或“顿挫型”（“stunned”）,大致相当于国内的水肿型 病因机制：原发性与继发性损伤- 继发型：严重脓毒症、急性失血等全身疾病 病理机制：以肝细胞坏死为主和以肝功能失代偿为主,CHB发展为肝衰竭：不同模式的机制,病史具有一定参考价值 发作时的病理生理学
2、变化模式更为重要 主要病理生理学变化模式- 以急性炎症坏死为主- 慢性失代偿为主- 抑或二者兼而有之,明确肝衰竭的起病形式,肝炎病毒- 甲型、戊型急性 - 乙型、丙型、丁型慢加急性 酒精性肝损害慢加急性 自身免疫性肝损害慢加急性 代谢异常（肝豆状核变性、糖代谢缺陷）慢加急性 药物急性 急性妊娠脂肪肝急性,慢性肝病导致病情加重的诱因,肝衰竭不同阶段,掌握肝衰竭肝细胞坏死的机制,原发性损伤：直接损伤、免疫病理损害（上升期）包括病毒、酒精、药物本身的作用和免疫病理反应； 继发性损伤：（平台期）TNF为核心的内毒素细胞因子轴对肝脏的损伤；肝微循环障碍肝细胞缺血缺氧性坏死,肝衰竭不同阶段病理生理机制,把
3、握肝衰竭对机体其它器官系统的影响,梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志1996年第4卷第1期,感染,出血,在不同阶段动态判断 肝衰竭严重程度、预测病情发展趋势,临床症状乏力、消化道症状的轻重、持续时间长短、与黄疸的相关性 黄疸深浅及上升的速度、注意与肝内胆汁淤积区别 凝血酶原时间PT的长短、有无出血倾向 肝脏体积大小动态变化 B超、CT 生化动态变化:空腹血糖、血清白蛋白、胆碱酯酶、胆固醇 并发症有无及多少,预后评分体系,PTA CTP分级 MELD MELDNa 急性生理学与慢性健康状况评分(APACHE /) 序贯器官衰竭 (SOFA)评分,治 疗,肝衰竭治疗手段,早期诊断、早期治疗，针对不
4、同病因采取相应的综合治疗措施。 一般支持治疗 针对病因和发病机制的治疗 预防和治疗并发症 人工肝支持治疗 肝移植,肝衰竭治疗的关键,肝坏死肝再生,免疫病理损害,内毒素血症,肝损伤诱因 并发症,微循环障碍,内科综合治疗,目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症11。,一般支持治疗 2. 针对病因和发病机制的治疗 3. 防治并发症,许家璋重型肝炎诊断分型和治疗研究的进展江苏医药杂志，2000, 26:927-928.,重视肝功能衰竭患者的全身监护,对有重症倾向的病人都应在ICU病房内密切观察，并采取响应措施,重
5、视肝衰竭患者的全身监护(ICU),安置导尿管实时心电监护 保持足够和通畅的动静脉通路便于监测血压和采集标本2级以上脑病患者鼻饲管营养监测仪的放置,支持疗法是治疗肝衰竭的基础 营养支持-满足基本需要,高糖、低脂、适量蛋白饮食，进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素 非蛋白热卡 3540 cal/kg.d，主要给予“高张葡萄糖-胰岛素-门冬氨酸钾镁”极化液，较长时间静脉营养支持需给予中长链脂肪乳 蛋白热卡 1.52.0 cal/kg.d，应选用富含支链氨基酸的优质蛋白。一般给予白蛋白、支链氨基酸（BCAA）或高含BCAA的多种氨基酸 注意微量元素和维生素的补充,21,营养代谢障碍个体化治疗,内
6、环境平衡是治疗肝衰竭的前提,适当补充蛋白或新鲜血浆，以纠正低蛋白血症，并补充凝血因子（） 。 强调三大代谢，预防和控制厌氧代谢 注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意低钠、低钾、低氯血症以及碱中毒（） 。稀释性低钠血症：10%NaCl60ml/微泵6-8h严重低钾血症：微泵补钾 纠正低氧血症/组织低氧,针对病因和发病机制 -进行多环节阻断和治疗,1、针对病因或特异性治疗,对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等12（），但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。 对于药物性肝衰竭，应首先停用可能导致肝损害的药物；
7、对乙酰氨基酚中毒所致者，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，最好在肝衰竭出现前即用口服活性炭加NAC静脉滴注（）。 毒蕈中毒根据欧美的临床经验可应用水飞蓟素或青霉素G 1（）。,12拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华肝脏病杂志,2004,12:425-428. 1Polson J, Lee WM; American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41:
8、 1179-1197.,病毒性肝炎 单纯疱疹病毒或巨细胞病毒对阿昔洛韦、更昔洛韦有效 甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒目前多不推荐抗病毒治疗 乙型肝炎病毒抗病毒治疗,1524例重型乙型肝炎抗病毒治疗研究队列,核苷类药物能降低早、中期HBV所致ACLF患者的病死率,自身免疫性肝炎 给予泼尼松4060mg/d治疗可取得显著疗效 免疫调节剂 熊去氧胆酸片 活血化淤制剂 妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征 应早期识别，一经确诊即终止妊娠 积极处理抢救成功率高,重型肝炎治疗的关键,肝坏死肝再生,免疫病理损害,内毒素血症,肝损伤诱因 并发症,微循环障碍,肾上腺糖皮质激素 在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议 对于
9、急性肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用13，14（）。目的:抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止其向中晚期转化 中晚期病例（特别是亚急性型和慢性型），当属禁忌 非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应证。,13李梦东，聂青和糖皮质激素治疗重型肝炎的临床及实验研究实用肝脏病杂志，2005,8:1-6. 14陈从新，郭顺明，刘波，等糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察中华肝脏病杂志，2003,11:37-40.,2、免疫调节治疗,图 两个ALF组的院内存活率的比较,Fernandez J, et al. Hepato
10、logy, 2006(44): 1288-1295,图2 早期用激素对病情与预后的影响,*P=0.000,激素治疗肝衰竭的具体方法：,适应证：仅限于过强免疫反应所致广泛肝坏死炎症,自身免疫性肝病严重酒精性肝炎 时间：肝衰竭的重症倾向、早期 （起病12周，黄疸上升期） 剂量: 急性肝衰竭，剂量应大亚急性肝衰竭 慢加急（无腹水） 剂量中等慢性或慢加急（有腹水） 尽量少用 疗程：使用快速强效核苷类有助于缩短激素疗程激素影响抗病毒的疗效和速度，可能导致HBV病毒动力学变化?免疫病理损害？根据病毒载量使用核苷类药物,（三）控制肝细胞坏死，促进肝细胞再生,促肝细胞生长因子（HGF）： 能改变其细胞膜离子转
11、运机制调节细胞内cAMP的水平，促进肝细胞DNA合成，抑制TNF活性。 能使肝摄取氨基酸的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料，保护肝细胞 治疗组病死率为36.2%，对照组为61.7%（瑞金医院等51家单位在综合治疗的基础上加用HGF治疗肝衰竭1687例（对照组为1196例）,（四）抗内毒素治疗,间歇应用广谱抗菌素，抑制肠道菌内毒素释放 口服乳果糖或拉克替醇，促进肠道内毒素排泄 用生大黄1020克泡饮，达到缓泻排毒作用 人血白蛋白结合内毒素 血液净化清除内毒素血症病人表现为肠胀气、呕逆、低热等症状,（五）抗细胞因子治疗,特异性的TNF的抑制剂英夫利昔infliximab ：人TNF的单克隆抗体依
12、那西普etanercept：人TNF受体的细胞外配体结合蛋白藕合人类免疫 球蛋白G 1的Fc 段的融合蛋白临床不良反应大，临床实验,重型肝炎治疗的关键,肝坏死肝再生,免疫病理损害,内毒素血症,肝损伤诱因 并发症,微循环障碍,（六）、微循环障碍治疗 多巴胺 立及丁 丹参 ,凯时-前列腺素E1（PGE1）：作为一种改善肝脏血流的药物，已在动物实验研究证明可促进肝细胞再生，防止实验性肝损伤，对肝细胞膜具有“稳定”和“加固”作用。 国内外文献报道在综合治疗的基础上，（10-20ug加入10%葡萄糖液中缓慢静滴，每日一次，10-15天为一疗程），可以降低病死率。,并发症的防治,肝性脑病发病机制新认识,基
13、本认识：肠源性氮质所致脑功能障碍 氨中毒：仍处HE发病机制中心地位 神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多 GABA起协同作用 内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视 兴奋性递质：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素 抑制性递质：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类,血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的 相互作用及与肝性脑病发病的可能关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:
14、1002-1010.,临床使用治疗低钠血症的vaptans,*：已有在肝硬化患者中的亚分析报道,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,颅内压的监测,前瞻性、多中心随机对照低温疗法 治疗ALF患者的入组标准,伴有3或4级的ALF患者 植入颅内压检测装置（动脉血血氨浓度150mol/L，且持续超过12小时或者临床观察到肝性脑病） 年龄在18岁以上 获得书面同意,Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011,常温组与低温组的高颅内压,Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011,常温组
15、与低温组的存活率分析,Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011,对ALF患者因脑水肿所致肝性脑病疗效较好 对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差 对ACLF患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定 在开展肝性脑病低温疗法相关研究时，应对入组患者进行认真严格的筛选，以取得可比较的结果,低温疗法在肝衰竭中的应用：评述,表 脑水肿的治疗,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,门冬氨酸-鸟氨酸（OA）,鸟氨酸可为尿素循环提供底物，故应注意补充能量 门冬氨酸可通过转氨，生成谷氨酸盐，改善负氮平衡；参与TAC循环
16、促进能量代谢 OA既可口服又可静滴 主要用于急、慢性HE（高血氨者，主要为轻中度），疗效满意 国产制剂为瑞甘，疗效满意,Blei AT, Cordoba J. Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol, 2001, 96(7):1968-1976,支链氨基酸（BCAAs）制剂的应用,ALF模型中支链-酮酸（BCKA）和BCAA的血浆水平明显增高，而支链-酮酸脱氢酶（BCKDH）活性明显降低 CLF模型与之正好相反，且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低，提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关 说明：BCAA代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增
17、高的 提示：前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂,Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009,重症肝病患者发生一种严重并发症。 功能性肾功能受损 肾小球滤过率降低 显著心血管功能异常 内源血管活性系统过度活跃 少尿 无尿 氮质血症 低血钠 低尿钠 等,肝肾综合征 （Hepatorenal Syndrome，HRS）,大剂量襻利尿剂冲击：可用呋塞米持续泵入。 小剂量多巴胺静脉滴注（2.5ug/kg/min），有扩张肾血管、改善肾血流量作用 限制液体入量：控制在尿量+500700ml/24h 其他药
18、物:肾灌注压不足者，可应用白蛋白扩容加特利加压素。 人工肝支持治疗,肝肾综合征,并发症的防治：感染,是肝衰竭严重的并发症 是导致治疗失败的主要原因,经验性的抗生素治疗：药物,首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性的广谱抗生素（如代头孢菌素） 静脉导管相关性脓毒症和/或MRSA感染推荐使用万古霉素 应用抗生素后未取得快速显效者应加用抗真菌药物 不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）,ALFSG. Crit Care Med 2007, 35(11):2498-2508.,并发症的防治：出血,1.门脉高压性出血 降低门脉压力：首选生长抑素类药物，也可使用垂体加压素（或与硝酸酯类药物联合应用）（/）。 三腔管压
19、迫止血，或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗。 急诊外科手术：内科保守治疗无效时使用（）。 2.DIC 补充凝血因子：给予新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等，血小板显著减少者可输血小板（）。 肝素：可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素。 抗纤溶药物：对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物（）。,由于各种人工肝的原理不同，因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用（） ： 伴有脑水肿或肾衰竭时：PE联合CBP、HF或PDF； 伴有高胆红素血症时：PBA或PE； 伴有水电解质紊乱时：HD或AD。生物型及组合生物型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能16，是人
20、工肝发展的方向，现正处于临床研究阶段。,人工肝治疗方法,Li LJ, Du WB, Zhang YM, et al. Evaluation of a bioartificial liver based on a nonwoven fabric bioreactor with porcine hepatocytes in pigs. J Hepatol, 2006, 44: 317-324.,血浆置换治疗,原因是补充的新鲜血浆的球蛋白20g/L(正常值为20-35g/L,HA型血液灌流器,血液灌流治疗,适应证 各种原因所致的中晚期肝衰竭；经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。 各种类型的终末期肝硬化。
21、,肝 移 植,18Zheng SS, Xu X. To develop liver transplantation in Chin. Zhonghua Gandan Waike Zazhi, 2005, 11:437-439.,肝移植是目前治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段18（-3）。在此指人同种异体肝移植。,自体骨髓干细胞移植治疗肝衰竭,“自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性重型乙型肝炎”治疗53例，取得一定疗效 目前进入“异体骨髓、脐带间充质干细胞移植治疗肝衰竭”阶段,干细胞移植治疗1-4周的疗效,干细胞移植治疗1-48周的疗效,Hepatology,27,总 结,肝衰竭的病程、病理生理机制 强调早期抗病毒、激素的重要性 中晚期内毒素和微循环、预防并发症的处理 内环境平衡是肝细胞再生的前提 治疗是一个系统工程，动态监测、评估，重点个体化、综合治疗,谢 谢！,
