1、肝衰竭处理研究进展,内 容,NUCs抗病毒治疗的选药/停药策略及耐药防治 免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭的处理 氨基酸制剂的应用问题 肝干细胞移植的临床应用问题,NUCs抗病毒治疗的 选药/停药策略及耐药防治,图 19842008年欧洲ALF患者OTLx后生存率,注：数据来自欧洲肝移植注册数据库图表内数字分别代表1年、5年和10年的存活率括号里的数字代表每组肝移植手术的例数,乙型重症肝病选药策略,低重症化风险患者 单药（优化）治疗,高重症化风险患者* 初始联合或强效低耐单药,乙型重症肝病患者,HBV再激活患者的预防性治疗 代偿性肝硬化患者 低复制重型肝炎患者 DNA阴性的肝移植患者 急性肝衰
2、竭患者,HBV再激活患者的治疗 失代偿性肝硬化患者 高复制重型肝炎患者 DNA阳性的肝移植患者 慢性肝衰竭患者,* ETV或ADV治疗应分别注意乳酸中毒及肾功能影响,LAM+ADV交叉耐药的处理体会（2009初）,代偿者- 改用IFN类- 停药后伺机再治疗- 改用TDF+ETC（中国无药） 失代偿者- ETV 1mg+ADV 20mg（本人经验） 代偿和失代偿者- T1可作为辅助用药,图 NAs治疗失败时CHB病人血清中耐药准种共存情况,el at. J Hepatol, 2008,图 体外ADV和ETV对rtA181T及rtA181T+N236T的敏感性（病例9）,el at. J Hepa
3、tol, 2008,共计CHB病人29例：- 普通CHB 25例- 肝硬化3例- 失代偿肝硬化1例男23例，女6例平均年龄：37岁基因型：- B型8例- C型13例- 8例基因型不详耐药位点（测序法）：204I、204V、180M、180V、 173L、187V，未见181和236,LAM+ADV交叉耐药病人基本情况,耐药后使用ETV+ADV3月病人的应答,病人资料- 共计11例病人- HBeAg阳性9例- HBeAg阴性2例 治疗结果- 显效（病毒载量下降 2 log ）：5例- 有效（病毒载量下降）：5例- 无效（病毒载量不降）： 1例,HBV DNA (log10 copies/ml),
4、100,200,300,400,500,600,700,800,IU/ml,LAM 100mg/d 36m,LAM 50mg/d,6m,LAM100mg,停药后复发,month,ETV,ADV,病例1 CHB肝硬化失代偿不规则治疗后发生交叉耐药,YVDD,注：使用ETV+ADV治疗后病毒载量已显效（显著降低）,X，男，39岁，C型，2003年发现患有CHB， 20032005年12月用LAM，用后DNA下降（500），但停药前未测。同时病人伴有脂肪肝,注：ADV：贺维力；LAM：贺普丁；ETV：博路定,病例2 耐药后使用ETV+ADV治疗显效,X，男，52岁，B型，2005年行脾切手术。肝硬化
5、，食道-胃底静脉曲张（重）,注：ADV：贺维力；LAM：贺普丁；ETV：博路定；LdT：素比伏,LAM半量（自减）,LAM(全量）+ADV,ETV1mg+ ADV15mg,LdT+ADV,ETV1mg+ ADV20mg,病例3 耐药后使用ETV+ADV治疗有效,LAM和ADV交叉耐药的原因,治疗起点ALT增高不明显（2xULN或呈一过性增高） 用药不规则（随意减量或停药） 耐药后处理不及时（病毒载量达到或接近治疗前水平） 加药有效后撤除前者（致使联合治疗药物作用不充分） 同时使用免疫抑制剂（后者可促进病毒复制，诱导耐药）,ETV+ADV治疗LAM+ADV耐药之体会,ETV最好加倍（1mg） 加
6、用（联合治疗）后不能随意撤除 每3月至少监测一次 如疗效欠佳可将ADV剂量上调 可同时加用胸腺素-1或胸腺五肽 最后一招：改成ETV/LAM+TDF（香港外购）,HBV感染重症患者的停药问题,自发病毒清除率较高 更常见HBsAg消失或转换 部分自行停药后并未见到复发或反弹，提示停药的机会还是有的 并非所有病人均需终生服药 Fibroscan监测等有助于停药判断 停药决定应十分谨慎 停药后应进行密切随访,来自难治性CHC的启示： 水飞蓟宾静注的临床疗效,图 OLTx后CHC患者于使用水飞蓟宾静注的临床疗效,Neumann UP, et al. J Hepatol. 2010(52):951-95
7、4,图 水飞蓟宾加PEG IFN+RBV治疗 HCV/HIV混合感染者的疗效观察,B.A. Payer, et al. J Clini Virol. 2010(49):131-133,Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-1567,Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-1567,Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-1567,Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,13
8、5:1561-1567,Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-1567,免疫抑制下HBV再激活 所致肝衰竭的处理,图 化疗药撤除后HBV再激活患者病理切片,肝小叶及门管区单核细胞密集浸润,Yao W, et al. Hepatology, 2006,43(2)：209-220,HBV再激活肝炎定义,Yeo W: ALT增高3 X ULN或100 IU/L，除外其他肝炎病毒的急性感染及其他原因所致肝损害 AASLD：非活动性HBsAg携带者或者既往感染者，再次出现肝脏活动性的坏死性炎症性疾病,Yeo W, et al. J Clin
9、Oncol, 2004,22:927-934. Lok AS, McMahon BJ. 2007,45:507-539.,表 肝炎病毒再激活类型：高ALT型,Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009,表 肝炎病毒再激活类型：低ALT型,Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009,图1 6号病人出现HBV再激活并服用LAM后HBV DNA及ALT的变化特征服LAM7个月后自行停药（自称10个月后停药），拒绝恢复LAM和加用ADV，生前2月发展成重型肝炎入院，仍拒绝抗病毒治疗，最后死亡,Fan K, Wang YM,
10、 et al. 13th ISVHLD , 2009,The patient stopped using LAM,图2 1号FCH病人的HBV DNA及ALT特征情况肾移植术后HBV再激活，服用ETV进行治疗后HBV DNA转阴,Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009,图 1号FCH病人的肝组织病变：常规病理,（A）显著肝内淤胆，肝组织内胆小管，小叶间胆管及肝细胞内明显 淤胆 ，肝细胞气球样变性，炎症反应轻 （B ）门管区周围纤维化,A,B,Chen X, Wang YM, et al. unpublished data,（C）胞浆内大量HBsAg堆
11、积，部分呈膜型表达 （D）大量HBcAg堆积，主要在胞核中，部分呈膜型表达,C,D,图 1号FCH病人的肝组织病变：HBVM免疫组化,Chen X, Wang YM, et al. unpublished data,HBV再激活相关肝衰竭的新认识,免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素 免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提 任一HBVM阳性的感染者均可发生 为病毒直接致病机制，病毒蛋白大量表达导致肝细胞营养耗竭 可分为高炎症反应与低炎症反应两类，预后均差 处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证 治疗上首选强效低耐药药物（如ETV）或初始联合（如LAM+ADV）,氨基酸制剂的应用,36,鸟
12、氨酸循环障碍,门-体分流,肝功能不全时血氨清除减少,肝性脑病发病机制图解,37,Liver failure 肝衰竭,肠道蛋白、尿素,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,Brain NH3,门冬氨酸鸟氨酸,门冬氨酸-鸟氨酸（OA）,鸟氨酸可为尿素循环提供底物，故应注意补充能量 门冬氨酸可通过转氨，生成谷氨酸盐，改善负氮平衡；参与TAC循环促进能量代谢 OA既可口服又可静滴 经用于急、慢性HE（主要为轻中度），疗效满意 国产制剂为瑞甘，疗效满意,Blei AT, Cordoba J. Hepatic encephalopathy.
13、Am J Gastroenterol, 2001, 96(7):1968-1976,L-鸟氨酸-乙酸苯酯（OP）的应用,L-乌氨酸是骨骼肌中氨向谷氨酸盐合成过程中的底物 乙酸苯酯则与鸟氨酸相关性谷氨酸盐结合而以苯乙酰谷氨酰胺的形式从肾脏中排出 L-鸟氨酸和乙酸苯酯都可用于人类疾病的治疗，但疗效尚不一致，应用不多 OP可能成为一种新的降低血氨的治疗药物,Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009,支链氨基酸（BCAAs）制剂的应用,ALF模型中支链-酮酸（BCKA）和BCAA的血浆水平明显增高，而支链-酮酸脱氢
14、酶（BCKDH）活性明显降低 CLF模型与之正好相反，且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低，提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关 说明：BCAA代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增高的 提示：前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂,Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009,支链氨基酸（BCAAs）制剂的应用,应用仍有争议 ALF不宜补充，CLF则可补充 作用上口服优于静脉滴注，国内已有相应制剂,Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic e
15、ncephalopathy, 2009,肝干细胞移植的临床应用问题,表 已发表的和正在进行中的细胞治疗肝病的临床试验（www.clinicaltrials.gov）,肝干细胞移植：临床应用的问题,最大障碍是数量有限，且难以重新取代整个肝脏或至少代偿其部分功能 对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持 门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压 经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环 如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题 当使用激素预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生免疫抑制相关不良反应,成人组织干细胞的鉴定方法,参数定义在临床细胞疗法的适用性的建议,参数的安全性- 细胞
16、表型的定义（以选择表面标志物为佳）- 最小操纵：无体外改变- 无致瘤性参数的有效性- 良好的复育能力（长期而无选择压力）- 提供分化功能（或治疗性功能）- 初步临床验证证实有效参数的方便性- 易获得充足的数量- 可冷冻保存- 无须免疫抑制,肝干细胞移植：进步与挑战,石川哲也等利用人体皮肤和胃细胞成功制造出肝干细胞，并可在体外大量增殖 肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术尚未完全成熟 肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明 肝干细胞分化为成熟肝细胞的分界 肝干细胞移植仍需要大量的基础与临床试验研究,总 结,总 结,抗病毒适应证已达到共识，但交叉耐药的预防与处理重要性突出；防治策略应以预防为主，治疗上可采用加大剂量联合方法，并期待更多方法；停药决定应十分谨慎 免疫抑制剂肝衰竭可能系因病毒蛋白大量表达导致肝细胞营养耗竭；初步可分为高炎症反应与低炎症反应两类，预后均差；处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证，治疗上首选强效低耐药药物或初始联合 在氨基酸制剂中，BCAA应针对不同肝衰竭区别对待，OA应用日益增多，使用时应注意补充能量，而OP尚待进一步研究 肝干细胞研究进展迅速，但其实际应用中问题较多，尚需进一步研究成熟后方可进入临床,Thank you！,
