1、Mechanisms of Fibrogenesis,報告者:林家成,傷口的癒合、組織的重塑以及因應壓力與損傷來活化且修補保護機制，以維持器官和系統功能的完整性正常癒合的效能降低，並持續暴露慢性傷害導致組織纖維化、大量的細胞外基質(ECM)沉積、疤痕的形成和器官衰竭,纖維化的步驟,上/內皮屏障的急性傷害,釋放出TGF-1,招募發炎細胞,活性氧化物(ROS)的誘發,活化膠原細胞,基質活化肌纖維母細胞,缺乏持續傷害，逆轉纖維化,纖維增生,Damage to Epithelial/Endothelial Barrier,血管脈的傷害，有助於血管增厚、前炎症細胞因子和TGF- 1的產生、組織缺氧、血小
2、板聚集、減少NO，並致使纖維化的發生內皮組織的傷害可分為兩種結果： 急性 延遲性,Vascular Damage and Vasculogenesis,血管內皮細胞(EC)的受傷，會誘發血小板的聚集且產生作用，並釋放出血管擴張素來增加血管通透性，使淋巴球藉由EC屏障來移動其纖維化的情況，會進一步促使血管基底膜的損傷以及炎症細胞聚集到受傷部位,在慢性傷害中，EC與管脈重塑及循環內皮先驅細胞共同在受傷組織新生的血管有關 Vasculogenesis經常被發現於和癌症相關的纖維化過程中 調控著腫瘤血管新生的作用的中介者有： angiopoietins、transforming growth fact
3、or (TGF-1)、platelet-derived growth factor (PDGF)、tumor necrosis factor-alpha (TNF-a)、 interleukins以及fibroblast growth factor family (FGF),在EC，活化及血管熟成與重要的細胞骨架重排會受到sphingosine 1-phosphate (S1P)的調控腫瘤血管新生的趨化因子包含有，CXCL18並且利用CXCR2和CXCR3的受體去調控他們的作用,Apoptosis of Epithelial Cells,相類同於EC，上皮細胞的損傷亦有助於發炎反應和纖維增生受
4、傷上皮細胞的凋亡，為常見的數個路徑 已死亡的受體界質途徑(Fas-FasL的交互作用) 失去與基底膜的接觸 內在器官依賴性途徑,細胞凋亡是一個正常組織中維持恆定和修補的部分 當此過程出現異常，可能會導致慢性發炎症狀和纖維化 凋亡的上皮細胞會釋放出細胞激素去招募巨噬細胞並使其活化釋放出TGF- 1，然後依次使膠原細胞增殖及活化,活化的肌纖維母細胞先後產生大量的TGF- 1與細胞外的活性氧化物(ROS)，進一步的促使受損傷的上皮細胞凋亡endothelial/epithelial barrier的損傷和上皮細胞的凋亡會導致發炎，且活化Toll-like receptor(TLR)的訊號於受傷的組織
5、中釋放出纖維化細胞激素,Release of TGF- 1,Transforming growth factor- 1 (TGF-1)此一細胞激素，有助於傷口的癒合及修補在進行基因轉殖的小鼠中，過度表現的TGF-1會導致多種器官的纖維化，這表明TGF-1為一主要的親纖維化細胞激素,已受傷的肝臟,纖維化的肺,1.凋亡的肝細胞 2.Kupffer cells,1.monocyte 2.Eosinophils 3.Myofibroblasts 4.fibroblasts,產生TGF-1,TGF-1經由鍵結thrombospondin 1(TSP-1)或6整合素、酸化或蛋白質水解後活性化 活化後的TG
6、F-1，透過結合特殊的TGF-1受體TR來調控其生物性效應 TGF-1的訊號，藉由Smad和Mad的分子家族來進行調節，由三種不同類別所組成 受體調節Smads(R-Smads) 共同遞質(co-Smads) 拮抗或抑制Smads,Connective tissue growth factor (CTGF)為另一種重要的纖維化因子，已知兩種機制作為增加CTGF在TGF-1上的效用CTGF作為護送增強TGF-1的訊息CTGF阻塞TGF-1的自體抑制回饋迴路,Hepatocyte growth factor(HGF)作為一種內源性抗肝纖維化因子和具有抗纖維化治療的可能 HGF具有抗纖維化、抗發炎反
7、應、親再生性和強烈的抑制肌纖維母細胞的分化TGF-1和HGF會相互抑制，高濃度的TGF-1可能可以控制HGF的影響，此時HGF的抗發炎作用是通過另一反應途徑完成,Inflammation,Neutrophils,吞 噬,吸 收,細胞凋亡,經活化釋放發炎和親纖維增生激素,Neutrophils & macrophages,進入受損傷組織,吞噬已凋亡細胞並分泌纖維增生激素,近年來，菌落的作用和TLRs在纖維化的發病機制中已被證實目前已被提議說，細菌會與肺的上皮細胞產生交互作用，並誘導細胞內信號於纖維化細胞激素的分泌,Oxidative Stress,由於ROS增加而產生的氧化壓力，被認為與纖維化有
8、緊密的關係，而進一步減少內生性的抗氧化物，會使組織受到損害,Activation of Collagen-Producing Cells,不同器官所導致的纖維化，被認為是原有的肌纖維母細胞為主要的細胞外基質的來源器官內原有的肌纖維母細胞，是因為產生纖維母細胞的特異性族群增殖和因受傷而產生活化,目前在刺激纖維增生的細胞培養中， 如TGF-1或是確實存在於細胞外基質的種類(fibronectin和Type I collagen)，容易取得myofibroblast的顯形 在肺、皮膚、腎臟和肝臟中的fibroblasts/myofibroblasts被認為是主要的膠原細胞來源,Epithelial-
9、to-Mesenchymal Transition (EMT),近來的研究建議因為受傷，上皮細胞能因藉由EMT產生纖維母細胞，促使纖維化EMT是一種當上皮細胞經由表型的轉變，完全分化為間質細胞( fibroblasts和myofibroblasts )的過程,EMT發生於生理學上所謂的胚胎發育時期，意味著在成熟的組織中，傷口的癒合很難發現EMT EMT的啟動需要接觸到受傷處並釋放出TGF-1 其他因素如， epithelial growth factor (EGF)、 basic fibroblasts growth factor (bFGF)和 interleukin-1(IL-1)亦會影響
10、EMT,分裂目標位置的基底膜,失去上皮細胞的附著,機械訊息的再程序化和重新合成-SMA,重排的細胞骨架蛋白和上皮細胞通過基底膜進入間質性空間,TGF-1為EMT的主要調控者，其訊號藉由一般的Smad3-dependent或Smad3-independent的路徑，來共同增強EMT另有兩個訊息同樣有利於EMT的進行 不用經過EMT，由TGF-1誘導的上皮細胞凋亡 上皮細胞獲得myofibroblasts的顯型，表現出fibroblast-specific protein 1 (FSP1),內皮細胞同樣可藉由endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT)
11、促成纖維增生 雖然EMT和EndMT皆有助於同一族群中的膠原分泌細胞，但是他們在纖維化的過程中所扮演的角色仍是有爭議的。類似纖維細胞和從骨髓衍生出的myofibroblast亦同樣有助於ECM的沉積，但相較於組織中原有的myofibroblast依然太少,Fibrocytes,纖維細胞與皮膚、肺、腎和肝的纖維化有關 纖維細胞具有淋巴細胞和纖維母細胞的兩種特質，並界定為膠原生產CD45+細胞 源自骨髓，纖維細胞由BM細胞中非常小(1%)的族群所組成，但會因為受傷而擴大且藉由血液移動至受損器官,本研究推測，纖維細胞可能具有唯一可能的中介細胞，調節炎症和纖維化細胞之間的訊息作者近來的發現，論證了此一
12、假設，纖維細胞具有表現出lymphoid markers、myeloid markers、adhesion molecules以及fibroblastic markers，以上在局部的纖維化分泌促使ECM沉積的成長激素和細胞激素,纖維細胞可能代表某些骨髓單核細胞系的一共同先趨細胞，有能力藉由肌纖維母細胞的表現型使其成熟並進入細胞中 纖維細胞具有CCR2.3.5.7和CXCR4趨化因子受體，其交互作用至使移動到受傷的器官 雖然纖維細胞不能代表主要產生膠原一型的族群，但似乎是纖維化過程中必須的一部分,BM-Derived Fibroblasts,除了纖維細胞之外，有其他由循環的間質先驅細胞，所形成
13、BM-derived的fibroblasts無論循環間質所發展成 -SMA+的myofibroblast有無被檢測出，他們最有可能代表了不同的纖維細胞族群,Matrix-Induced Activation of Myofibroblasts,除了TGF-1和其他促纖維化的刺激，在細胞微小環境中纖維化的改變，顯著的影響原有組織中膠原生成纖維母細胞的表現型細胞外的壓力，會增加ECM中不正常的沉積(fibronectin、collagen I.III)加速活化膠原細胞，在細胞培養中也得到相同的結果,HSCs為肝臟主要的膠原細胞，會直接受到細胞內基質和其內容物之間的交互作用所影響雖然細胞外基質在活化肺和腎的纖維母細胞尚未被仔細地定義，但在研究其他組織中的結果，有相類似的論點,Concluding Remarks,纖維化是一個複雜的機制，展開與傷口的搏鬥以及隔離受損的組織。重要的是要提高人們認識到纖維化不僅影響單一的器官，更會導致全身反應及損害其他器官和組織,
