1、第四节 拟除虫菊酯类 杀虫剂一、引言16世纪初，有人发现除虫菊的花具有杀虫作用，但直到 19世纪中期，这种源于波斯 (现伊朗 )的植物才在欧洲种植应用。 第一次世界大战期间，日本大力提倡栽培除虫菊、曾一度独占该药市场。 由于除虫菊适宜于较高海拔地区生长，后来在肯尼亚高原地区发展很快并逐渐取代日本。 2005年云南省除虫菊种植推广超过了 12万亩，年产干花将达 5000余吨 , 约占世界除虫菊干花产量的 30% 到 2006年我国的相关农药证书多达 20多个 。从除虫菊干花中提取的 除虫菊素 是一种击倒快、杀虫力强、广谱、低毒、低残留的杀虫剂，但由于它 对光和空气不稳定 ， 只能用于家庭卫生害虫
2、。不宜于农业使用。大约花了 40年时间 (从二十世纪 20 年代到 50年代 )，天然除虫菊素的化学成分和化学结构才得以确定 。 自此之后，人们致力于人工合成除虫菊酯的研究，目的在于寻找结构简单，既能保留除虫菊素的优点，又能克服不适于农业使用的缺点。这种新型的人工合成除虫菊酯通常称为 拟除虫菊酯 。l 947年第一个合成除虫菊酯即 烯丙菊酯 问世。1973年第一个对光稳定的拟除虫菊酯 苯醚菊酯 开发成功，开创拟除虫菊酯用于农业的先何。此后， 溴氰菊酯、氯氰菊酯、杀灭菊酯 等优良品种不断出现，拟除虫菊酯的开发和应用有了迅猛的发展。目前，已合成的化合物数以万计，新品种相继投产，重要的品种已有 20
3、多个 ， 拟除虫菊酯已成为农用及卫生杀虫剂的重要组成。拟除虫菊酯大都具有：高效、低毒、广谱 等特点，特别对防治棉花害虫效果突出。杀螨活性很低 。在菊酯分了中引入氟原子，能提高杀螨活性。鱼毒高。没有内吸性。易产生抗药性。除虫菊酯干花用石油醚甲醇混合溶剂提取，经浓缩即可得到除虫菊素。两种具有光学活性的环丙烷羧酸，即 :（ +） -反式菊酸(+)-反式菊二酸三种具有光学活性的环戊烯醇酮，即 :（ +） -除虫菊醇酮（ -） -瓜叶醇酮（ +） -茉莉醇酮 。除虫菊素活性组分的结构：二、天然除虫菊素组成的六种除虫菊酯结构Pyrethrin I除虫菊素Pyrethrin II除虫菊素Cinerin I瓜
4、叶除虫菊素Cinerin II瓜叶除虫菊素Jasmolin I茉酮除虫菊素Jasmolin II茉酮除虫菊素三、拟除虫菊酯的结构与活性1、醇 组分1947年 La Forge以烯丙基代替天然菊酯环戊烯醇酮的戊二烯侧链，合成了 烯丙菊酯 ，成为第一个人工合成的拟除虫菊酯杀虫剂。1963年 Kato报道酞酰亚胺甲基菊酯类有杀虫活性，并筛选出具有迅速击倒作用的 胺菊酯 。1965年 E11iott对取代呋喃甲基菊酯结构与活性关系进行研究之后，发现具有空前强烈杀虫活性的 苄呋菊酯 。上述几种改进醇组分的化合物，仍然 对日光不稳定 ，难以用于大田。在光稳定性方面的突破，是 1968年 Itaya等 醇组
5、分中间引入苯氧基苄基，合成了高活性、光稳定的 苯醚菊酯。自此，除虫菊酯类杀虫剂不能用于田间的历史结束了，其他高效、耐光拟除虫菊酯杀虫剂相继开发成功。重要的品种有： 二氯苯醚菊酯 、 氯氰菊酯 、 溴氰菊酯 、 杀灭菊酯 等 。随后，他们又将氰基连到苄基的 - 碳 上，合成了 氰基苯醚菊酯 。 氰基的引入，使杀虫活性大大提高。2、酸组分早期认为环丙烷及环上谐二甲基对杀虫活性有重要作用。l 957年 Farkas以卤素代替菊酸异丁烯上侧链上的甲基，合成了二卤乙烯基菊酸酯。 1973年采用二氯菊酸与间苯氧基苄醇合成了光稳好、杀虫谱广、残效较长的 二氯苯醚菊酯即氯菊酯 。随后又用二氯菊酸合成了比氯菊酯
6、活性高 2-4倍的 氯氰菊 酯 。同年， E11iott用二溴菊酸合成了旋光活性的 溴氰菊 酯 ，活性是氯菊酯的 10倍，是传统杀虫剂的 25-50倍。溴氰菊酯的开发成功大大促进了拟除虫菊酯立体化学的发展。同时， Ohno发现了可以替代经典环式菊酸组分的 2-(4-氯苯基）异戊酸，合成丁杀虫活性很高的 杀灭菊酯 ，这是重大的突破，过去认为环丙烷结构是具有杀虫活性不可缺少的因素，杀灭菊酯打破这个框框。这种非三元环的酸结构简单，易于合成，便于工业生产。当 菊 酸中异丁烯侧链被苯基、烷氧基、芳氧基或双甲基取代后，可以得到具有杀螨活性的化合物。两个较优秀的代表是 甲氰菊 酯 和 化台物 23。3、非酯
7、基因的引入过去认为酯基是杀虫活性必不可少的结构。后来，以杀灭菊酯为原型，用肟醚代替酯基合成了 肟醚菊酯 ，以 醚键代替酯键合成了 醚菊酯 ，毒性和鱼毒均较低、醚菊酯用于防治水稻害虫。以酮的结构代替酯，也能得到具有杀虫活性的拟除虫菊酯。例如以甲醚菊酯为原型的 28、以氯氰菊酯为原型的 29。烃基结构代替酯基的化合物也出现了。例如以醚菊酯为原型的化合物 33，有杀虫活性和杀螨活性，效果优于醚菊酯。又如结构中心包含烯键的化合物。4、氟原子的引入在分子中引入氟原子之后，能提高杀虫活性，改善杀螨性能。如 氟氰菊酯 ，特点是高效、广谱、残效较长，能兼治蜱螨。又如 氟氨氰菊酯 ，杀虫谱广，且能杀螨。功夫菊酯
8、 (氟氯氰菊酯 )，对家蝇的毒力为氯菊酯的 8 5倍。也有在 醇组分引人氟原子 的实例，如 百树菊酯和氯苯百树菊酯 等，均有良好的杀虫杀螨活性。Cl5、立体异构效应立体异构现象广泛存在于拟除虫菊酯杀虫剂的分子结构之中。天然除虫菊酯均是单一的异构体，三个手性碳和几何异构均有确定的构型，即 1R， 3R-反式酸 -4S-顺式菊醇 酯 。Pyrethrin I除虫菊素Pyrethrin II除虫菊素Cinerin I瓜叶除虫菊素Cinerin II瓜叶除虫菊素Jasmolin I茉酮除虫菊素Jasmolin II茉酮除虫菊素立体异构体不管是旋光异构体还是顺反异构体，均对生物活性有重大影响。如溴氰菊酯
9、，三个手性碳的构型是 lR， 3R(顺式 )， S。 从下表可以看出，它的其它 7个异构体中，只有 lR， 3S(反式 )有较小的活性，其它 6个异构体完全无活性。又如 杀灭菊酯 ，各异构体的活性如下表所示 。 其中以酸醇均为 S构型的异构体活性最好，对家蝇的毒力是消旋体的 3.5-4.4倍。四、拟除虫菊酯的合成1、酸组分的合成（ 1）菊酸的合成环加成反应：早期用重氮乙酸酯与 2， 4-二甲基 -2， 4-己二烯发生环加成得到菊酸，产率只有 l4。 1945年， 用铜作催化剂，产率提高到 64 。重氮化合物发生分子内环加成可以合成顺式菊酸。从 -酮卡宾出发，经分子内环加成 、 肟化、水解，得到
10、 顺式菊酸 。(2)二卤菊酸的合成环加成反应用二氯已二烯与重氮乙酸酯的环加成反应合成二氯菊酸酯。顺、反异构体的比例约为 4： 6，在日本仍采用此法生产。三卤己烯醇的重氮乙酸酯 49在铜催化剂存在下发生分子内环加成，得到双环内酯，经还原得到顺式二氯菊酸。(3) 2-(取代苯基）异戊酸是氰戊菊酯 (即杀灭菊酯 )和氟氰菊酯的酸组分，即 2-(对氯苯基 )异戊酸和 2-(4-二氟甲基苯基 )异戊酸。它们的合成方法均以苯乙腈为原料，在 -位引入异丙基后再水解得到酸 。折分法：常见的拆分方法 是非对映异构盐分级结晶法 ，用旋光性的 胺 作为拆分试剂，与被拆分的酸形成非对映异构盐，然后选择适当溶剂进行分级
11、结晶，得到非对映异构盐，酸化生成酸的一对对映体。重要除虫菊酸的拆分如下所示：如：（ 5）旋光活性的菊酸环丙烷羧酸环上 C1和 C3均为手性碳原子，有四个对映异构体。通常 C1为 R构型时具有较好的杀虫活性。 旋光活性的菊酸的制备 有 折分 与 合成 两种方法。播种结晶法实用，不用昂贵的拆分试剂。当向一种外消旋体的饱和溶液放人两个对映体之一的晶种 A并适当冷却时， A逐步结晶析出；然后播种对映体 B晶种、逐步冷却， B也 逐步析出。如此循环反复操作，可达到拆分两个对映体的目的。如氰戊菊酯的 对氯苯基异戊酸 已用此法得到满意的拆分。差向异构化：两个手性原子的旋光性化合物，当构型转化发生在一个手性原
12、了上时，平衡混合物为一对非对映体，呈现旋光性，此过程称为差向异构化。菊酸无效体通过差向异构化，可部分或全部转化为有效体。C1差向异构化可使无效体 (-)-顺式 (1S， 3R)转化为 (+)-反式 (1R， 3R)有效体、当 X 烷氧基、 X C1、 X H时，在加热及碱存在下，均可从顺式酸得到热力学更加稳定的反式产物。C3差向异构化通常在 Lewis酸 存在下进行，可使顺式 1R转化为反式 1R。 另一个方法是将顺式 (1R， 3S)酸氧化成醇酮，然后在碱存在下转化为反式（ 1R 3R)酸。不对称合成：当重氮乙酸酯 103在催化剂 102（含手性配位基的铜络合物）存在下与二甲基己二烯发生环加
13、成时，可以得到高反式菊酸 (顺反比为 7： 93)，反式酸的 ee为94，产率为 72 ， 催化剂手性中心的构型与加成产物 C1构 型紧密相关，从(R)102主要生成 1R反式菊酸，从 (S)-102得到的产物以 1S反式菊酸为主。（ 1）、间苯氧基苯甲醇、醛间苯氧基苯甲醇 106是苯醚菊酯、氯菊酯 (即二氯苯醚菊酯 )的醇组分，间苯氧基苯甲醛 107是合成含氰基拟除虫菊酯的中间体。合成这两个醇组分的主要原料是间甲苯基苯醚 108及间溴苯甲醛 109。2、醇组分的合成（ 2）、 - 氰基间苯氧基苯甲醇及其衍生物腈醇 110及其溴化物 111和间甲苯磺酸酯 112均为重要的醇组分，以间苯氧基苯甲醛或间苯氧基卤化苄为原料。
