1、睾丸癌的化疗,概述,睾丸癌占所有肿瘤2% 1534岁男性最常见的实体瘤 近年来其发病率增加1倍 总体上，90%以上患者可治愈，70%80%晚期患者可治愈,致病危险因素,家族史 隐睾 睾丸发育不全/发育障碍 既往有睾丸肿瘤病史 克氏综合症（Klinefelters syndrome）,肿瘤标记物很重要,AFP半衰期5-7天， -HCG半衰期1-3天,分期是指导治疗的基础,T 睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊； N 最大径2.0 cm、2.05.0 cm、超过5.0 cm； M区域淋巴结*以外的淋巴结转移或肺转移*主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟,睾丸癌危险因素分类,J Clin Oncol, 1997
2、, 15: 594,播散方式差异,Seminoma： 腹膜后淋巴结（左侧主要至主动脉旁，右侧主要至主动脉与腔静脉间） 纵隔淋巴结 Nonseminoma： 腹膜后淋巴结（左侧：主动脉旁主动脉与腔静脉间，少见对侧播散；右侧：主动脉与腔静脉间主动脉旁和腔静脉旁，常有对侧播散）,IA、IB： 观察：马蹄肾、有放疗史和内脏炎性病（IIAI类）T1、T2选择性病例（IIb类） 放疗：20-30Gy， 膈下、腹主动脉旁髂血管旁（ IIA I类） 化疗：单药Carboplatin1程，AUC =7(IIBI类) IS：放疗25-30Gy IIA、IIB： 放疗：35-40Gy，膈下、腹主动脉旁 + 髂血管旁
3、 化疗：EP4（for IIb） IIC、III： 低危：EP4或BEP3化疗（I类） 中危：BEP4化疗（I类） IIB、 IIC、III残留： 标记物正常：优先考虑PET/CT，阴性随访，阳性考虑切除活检、补救化疗、放疗；无PET/CT，3cm以内者观察，3cm以上者观察、手术或放疗（IIb）。 进展或标记物升高：补救化疗(TIP or VIP)。,IA：观察或RPLND IB：RPLND、2程BEP化疗、观察（T2）（IIb） IS：RPLND后 4程EP或3程BEP（这类患者多存在弥散性病灶） IIA： 标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb） 标记物持续增高：4
4、程EP或3程BEP RPLND 或观察 IIB： 引流区淋巴结转移、标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb） 非引流区、标记物持续增高：4程EP或3程BEP IBIIB化疗后： RPLND、观察（IIb）。 RPLND后： N0：观察 N1-2：观察或2程EP/BEP N3： 4程EP或3程BEP（优先）,IIC、IIIA：4程EP或3程BEP IIIB：4程BEP IIIC：考虑临床试验（优先）、4程BEP或VIP。 IIC-IIIC：化疗后 CR且血清标记物正常：观察或加RPLND（IIb） PR且血清标记物正常：手术切除，术后为成熟畸胎瘤或坏死可观察；如有残留，推荐
5、加2程化疗（EP、VeIP或TIP） 无效：补救化疗 脑转移：化疗+放疗手术（如可能）,补救治疗,预后良好型：原发于睾丸、一线化疗取得CR、血清学标记物水平较低和肿瘤负荷小：VeIP或TIP化疗，化疗后 CR：随访 未达CR或PD：考虑高剂量化疗（优先）、临床试验、手术切除（残留病灶孤立且可切除）、最佳支持治疗 预后不良型：考虑临床试验（优先）、高剂量化疗、VeIP或TIP化疗,内 容,I期睾丸癌不同治疗方式的选择 II期睾丸癌的治疗策略 腹膜后残留病灶的处理 转移性睾丸癌的治疗进展,I期 Seminoma,三种选择： 观察 放疗 2030 Gy 化疗 单药CBP 三种治疗方式：总生存均达98
6、%以上,I期Seminoma术后复发率1520%,10年复发风险为21%,A pooled analysis：4个中心的638例观察患者； 中位随访7年（0.2-17y）； 大多数（68.6%）复发在术后2年内 复发相关因素：原发瘤4cm及T2以上者,JCO, 2002, 20: 4448,观察的优缺点,优点： 避免放疗引起的毒性 80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈 缺点： 要求患者依从性好及足够的医疗资源 患者的心理素质好 缺乏最佳的监测标准,I期Seminoma术后加辅助放疗,手术+放疗被看作标准治疗已60余年,放疗的优缺点,优点： 技术成熟、复发率低（5%） 复发后以铂为基
7、础化疗的治愈率仍可达100% 缺点： 80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗 5%患者即使经过放疗仍复发 增加继发性第二癌（RR=2.0）和不育后遗症,单药卡铂与放疗疗效相当,随机III期临床研究（英国），I期Seminoma (n = 1477),R A N D O M,卡铂（AUC=7, x2）n= 573,放疗 ，（PA or dog-leg field; n=904 ）,(NS22-2) Leos SWOG slides.ppt slide 2,主要终点指标：RFS （2年差异在3%以上）,中位随访4年 化疗组嗜睡较少、住院日较短,Lancet, 2005, 366: 2
8、93,Oliver RT, et al. ASCO 2008. Abstract 1.,Carboplatin,Radiotherapy,卡铂 vs 放疗：随访6.5年结果,0,25,50,75,100,Relapse-Free Rate (%),Yrs From Randomization,Relapse-Free Rates: Carboplatin vs Radiotherapy,0,2,4,6,8,10,Relapse-Free Rate at 5 Yrs Radiotherapy: 96.0% Carboplatin: 94.7%,1,3,5,7,9,Carboplatin化疗的优缺
9、点,优点： 有III期研究的证据 比放疗急性毒性小 复发率低（ 5%） 缺点： 80%的患者属于过度治疗 最佳化疗周期（1个或2个）不明确 化疗后复发主要在腹膜后，这就需要影像学密切随访,I期 Nonseminoma,三种选择： 观察 RPLND 化疗 三种治疗方式：总生存均达98%以上,I期NSGCT观察,复发率30%，90以上复发在2年内,I期NSGCT复发危险因素,J Clin Oncol, 2003; 21: 4092,19792002年23个研究，2587例患者，759例（29%）复发。,高危、中危与低危：根据LVI和EC成分,高危：LVI+EC，复发率在50%以上 中危：LVI或E
10、C，复发率30%50% 低危：无LVI及EC，复发率 20%,Guideline： T2或有高危因素者给予RPLND，或BEP2程化疗（IIb）,RPLND (I期 NSGCT),有19%30%的I期患者分期不足，II期患者单独手术的治愈率达66%81%。 预后良好者的局部复发率2%，预后不良者23% 37%,BEP2（ I期 NSGCT ）,预后不良者，化疗后复发率由RPLND的30%降低至5%以下,注：MRC: 血管侵犯、淋巴管侵犯、缺乏卵黄囊成分、存在胚胎癌成分,小 结（I期生殖细胞瘤）,治愈率均在98%以上。 Seminoma的观察、放疗、化疗等3种处理方式均为I类证据，取决于当地医疗
11、资源、病人心理状况、对不同毒性的接受。 Nonseminoma采用观察、RPLND、化疗等3种方式，取决于T分期和高危因素多少，T1可观察，T2考虑RPLND，有高危因素者2程BEP疗效良好。,IIA/IIB期Seminoma放疗价值,最重要预后因素是腹膜后淋巴结的大小(Eur Urol, 2004; 45: 754) 5 cm, 5y-RFS 91% 5 cm, 5y-RFS 44% IIA与IIB期术后放疗的6y-DFS分别为95%和89% ，复发后治愈率达100% (JCO, 2003; 21: 1101) IIC期术后放疗的复发率39% (JCO, 2005; 23: 9290),Gu
12、ideline： IIa/b期的标准治疗为放疗，除非有禁忌症者考虑化疗（ IIb），IIc期治疗同III期。,IIa/b期NSGCT：化疗 / RPLND,252例CS IIa/b期NSGCT，136例RPLND，116例化疗+ RPLND 化疗比例增加，生存改善 1989-1993：化疗22%，RFS 84% 1999-2002：化疗68%，RFS 98%,J Clin Oncol，2007; 25:5597,化疗与RPLND,（USA）回顾分析1180例睾丸癌： 化疗： 75%患者化疗后达CR而避免了手术,但25%化疗后有残留需RPLND。 RPLND：术后复发率IIa 5%，IIb 35
13、%。即65%的IIb患者通过单独手术可治愈。标记物升高者往往为双侧转移，手术治愈率仅50%75%。,Eur J Cancer, 1995; 31: 1599,化疗后标记物升高RPLND情况,JCO, 2005; 23: 6149,小 结（II期生殖细胞瘤）,Seminoma取决于腹膜后LN大小，5cm以下放疗，超过5cm（N3）需化疗。 Nonseminoma取决于血清标记物，正常者可考虑RPLND，根据残留情况决定再化疗；血清标记物高，或LN 2cm者可先化疗，后考虑RPLND 。,腹膜后残留病灶的处理 RPLND,化疗后RPLND作用 诊断,19822004年，23个研究，2674例化疗后
14、标记物正常，RPLND结果： 坏死/纤维化：50% 畸胎瘤：35% GCT残留：15%,Urol Clin N Am, 2007; 34: 199,化疗后RPLND作用 治疗,JCO, 1993; 11: 1294,580例GCT,RPLND有GCT残留,一线417例,二线163例,43例（10%）,90例（55%）,完全切除死亡率：40% 不完全切除死亡率：88%,19751991,术后再化疗2程可显著降低复发,化疗后RPLND适应症,原发瘤组织学（适合于NSGCT） 标记物正常（升高者40%81%有GCT残留） 残留淋巴结大小？ 肿块在化疗期间的变化,Seminoma与NSGCT残留灶差异
15、,Seminoma残留灶往往因初始肿块较大，化疗后与周围组织粘连，切除困难 不存在畸胎瘤成分 3cm以上者，30%有GCT残留；3cm以下者，多为坏死/纤维化,根据残瘤大小衡量是否RPLND不可靠,问题： 异常残留的影像学标准？ 化疗后影像学CR是否需RPLND?,影像学Cutoff问题： 2cm，假阴性率35% 1.5cm，假阴性率21% 0-1cm，假阴性率29%,影像学CR问题： 30%畸胎瘤，3%残留GCT,肿块在化疗期间的变化,化疗后肿块缩小90%以上 (J Urol,1987,137:1176)： 原发瘤无畸胎瘤成分：无残留 原发瘤有畸胎瘤成分：78%有残留 化疗期间持续缩小提示有
16、GCT残留,化疗后是否行RPLND，主要基于： 病灶局限于腹膜后的NSGCT 血清标记物正常,转移性GCT的处理,随机试验结果：预后良好型GCT,BEP3毒性较低，BLM省略不安全，CBP疗效不及DDP,Expert Rev Anticancer Ther, 2008, 8: 771,BEP3是预后良好GCT的标准治疗,Carboplatin可否代替DDP,结论：CBP的疗效不如DDP，单药CBP不能作为常规治疗用药,新的治疗改善高危患者预后,JCO, 1997, 15: 594; Eur J Cancer, 2006, 42: 820,Good Prognosis,92%,94%,0,20,
17、40,60,100,80,5y OS,80%,48%,71%,83%,Intermediate,Poor Prognosis,1990年前,1990年后,20-30%患者不能通过标准方案治愈,随机试验结果：预后不良型GCT,结论：增加剂量、采用新药、延长疗程、高剂量化疗等方法徒增毒性,ND，refer to OS not difference,补救治疗,20%转移性GCT一线治疗不能取得CR或复发 标准VeIP补救化疗的CR率在36%50% 改善预后的方法：新药？HDCT？,T-BEP,Vp-16 100mg/ iv d15 DDP 20mg/ iv d15 BLM 30iu iv d2，8，
18、15 TAXOL 175mg/ iv d1每3周重复 13例，CR100%，18个月后全部NED,Int J Cancer. 1999; 83(6): 831,TIP 方案,MSKCC：46例预后良好的复发GCT TIP4，Taxol剂量：3例175，3例215，其余40例250 mg/m2 70%（32例）达CR69月时，有29例保持DFS2y-PFS：65%,JCO, 2005, 23: 6549,TIP 方案,MRC：43例复发GCT Taxol =175 mg/m2，CR 19%，PR 42% 预后良好： CR 27%，PR 73% 预后不良： CR 6%，PR 41% 结论：对预后良
19、好者，TIP175有效安全,Br J Cancer, 2005, 93: 178,高强度化疗,方案：CBOP/BEP 以 Carboplatin、BLM、VCR、DDP诱导化疗，继之用BEP方案化疗 54例预后不良者 3年存活 91.5%（95%CI 78.6-96.8）,JCO. 2003; 21(5): 871,高强度化疗,方案：POMB/ACE DDP,VCR,MTX,BLM/Actinomycin,CTX,VP16 12例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切除，5年存活率73%,Eur J Cancer. 1997; 33(6): 838; Ann Oncol. 1997; 8(5): 4
20、77,大剂量化疗/移植,Austria 1996：回顾分析4个癌症中心 310例复发性NSGCT，有以下情况者疗效不佳： 1、移植前 PD状态 2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤 3、常规含铂化疗完全无效 4、 HCG1000/L,JCO, 1996, 7: 932,首次复发时大剂量化疗/移植,Bhatia等 65例 （JCO 2001）中位随访39个月时，有57% 患者保持无病状态 Motzer等 37例 DDP耐药者（JCO 1994）57% CR，30个月的DFS 41Rick等 80例DDP耐药者（JCO 2001）3年 OS 30%,35例复发精原细胞瘤，均为三线患者。 HDCE（CBP
21、 700mg/m2，etoposide 750mg/m2，均连续3天 ） 治疗相关死亡率为11%， 74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态。 结论：HDCE化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期补救治疗。,2007 ASCO #5054,补救化疗的预后因素,一线化疗取得CR PFS在2年以上 原发于生殖腺 复发时AFP、HCG和LDH正常,HDCT三线治疗可使15%25%难治性GCT获得长期CR HDCT治疗相关死亡率10%20% 早期应用HDCT可提高有效率、降低死亡率 HDCT后最终有15%左右为难治性,Paclitaxel单药,Gemcitab
22、ine 单药,Oxaliplatin 单药,32例顺铂耐药患者， 25例 (78% ) 接受过干细胞移植HDCT； Oxaliplatin 60 mg/2, d1 d8 d15（或130 mg/2, d1 d8 ） , q4w；2组各16例 有效率13%（4例PR，无CR），130 mg/m2组有效率19%。,JCO, 2002, 20: 2031,Irinotecan 单药,15例，13例 (86% ) 接受过干细胞移植HDCT； Irinotecan 350 mg/m2, d1, q3w； 无有效病例。,Br J Cancer, 2002, 87: 729,Paclitaxel + Gem
23、citabine （ECOG 9897 Trial）,30例，11例（36%）接受过HDCT治疗； Pac 110 mg/m2, Gem 1000 mg/m2, d1 d8 d15, q4w; 有效率21%， 3例CR，2例CR患者DFS在15月以上。,JCO, 2002, 20: 1859,Gemcitabine + Oxaliplatin,35例，31例(89%)为HDCT后复发者； Gem 1000 mg/m2 d1 d8, Oxaliplatin 130 mg/m2 d1, q3w; 总有效率46%（ 3例CR，13例PR）； 有效者MST 13个月。,JCO, 2004, 22: 1
24、08,GOP方案 （gemcitabine + oxaliplatin + paclitaxel ）,41例患者中， 78%患者为一线治疗后复发（39%）或二线大剂量化疗后复发（39%）。GOP方案每3周重复。 总有效率在52%（CR 5%、PR 47%），中位持续有效时间8个月，20%患者取得了延长生存的疗效。 15%患者出现3/4级白细胞降低，49%的血小板降低。,2007 ASCO #5084,其 他,Navelbine Capecitabine Etopside（oral） Nedaplatin,靶向治疗 GCT基因突变,80%的NSGCT和50%的Seminoma存在12p异常，但K
25、-ras和Cyclin D2基因突变少见。 Sorafinib？ 80%的Seminoma表达C-KIT，7%32%的NSGCT表达C-KIT，但C-KIT突变罕见。 Imatinib？ EGFR主要在畸胎瘤和绒癌上表达 HER2/neu也是畸胎瘤上表达率较高 VEGFR在GCT上过表达（正常睾丸细胞不表达）,GCT的靶向治疗,GCT的靶向治疗,90例GCT接受不同的靶点药物治疗，仅1例用Imatinib取得CR 酪氨酸激酶抑制剂报道,展 望,标准BEP方案可治愈80%以上转移性GCT 目前可取药物及方案尚不能有效地改善预后不良的转移性GCT预后 结合GCT生物学特性，进行随机试验，寻找新的治疗药物是治疗难治性GCT的希望,晚期复发的处理,复发发生在2年以后 占2-3% 最常见于畸胎瘤 优先考虑手术,谢 谢,
