1、,1,2,SABA ：短效2受体激动剂 LABA：长效2受体激动剂 SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂 LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂 ICS：吸入性糖皮质激素,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013. Available from www.goldcopd.org,COPD稳定期药物治疗方案（201
2、3年GOLD治疗指南）,3,Adapted from Rabe KF. Expert Rev Resp Med 2010;4: 543555.,PDE4抑制剂作用原理,4,目 录,1,2,3,罗氟司特临床研究概述,ACROSS 研究设计,4,ACROSS 安全性数据,ACROSS 有效性数据,5,6,III期早期阶段 1年研究 M2-111 (N=1173) M2-112 (N=1513),关键研究 1年研究 M2-124 (N=1523) M2-125 (N=1568),剂量选择 M2-107 (N=1411) 6个月研究,I 期和 II 期研究,加入研究 6个月研究 M2-127 (N=9
3、33) M2-128 (N=743),亚洲患者研究 6个月研究 ACROSS (N=626),中国正常人群 PK研究 101-EC (N=32),罗氟司特临床研究项目,罗氟司特减少急性加重发生率（M2-124, 125 ),7,Calverley PMA, et al. Lancet 2009;374:685694.,罗氟司特改善支气管舒张剂前和后FEV1 （M2-124, 125 ),8,Calverley PMA, et al. Lancet 2009;374:685694.,Rabe KF. Br J Pharm 2011;163:53-67.,LABA =长效2受体激动剂 SAMA=短
4、效胆碱能受体拮抗剂,罗氟司特与支气管舒张剂联用进一步减少急性加重（M2-127, 128 ),9,ACROSS 研究,在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。CHEST 2014; 145(1):4452,10,亚洲III期临床试验 ACROSS,ACROSS A COPD study investigating ROflumilast on safety and effectiveneSS in China, Hong Kong and Singapore在中国大陆、香港和新加坡的COPD 患者中，与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂500 g 每日一次对肺功能
5、的影响，并提供罗氟司特的安全性和耐受性数据.试验周期： 2011 年3 月4 日（首例患者入组）至2012 年5 月16 日（末例患者出组）,ACROSS 研究,11,43 个试验中心：中国大陆36 个，纳入579例患者 (92 %) 香港3 个：威尔斯亲王医院、玛丽医院、玛嘉烈医院，纳入31 例患者 (5 %) 新加坡4 个：樟宜综合医院、陈笃生医院、KC Ong 胸部医疗诊所、新加坡中央医院，纳入16 例患者(3 %)主要研究者: 钟南山院士，郑劲平教授 呼吸疾病国家重点实验室，广州医科大学附属第一医院,12,ACROSS 为多中心合作研究,13,单盲,双盲, 随机化(1:1), 平行分组
6、,基线 4 周,V0,R,VE,罗氟司特 500g o.d.,V0: 访视 0 R: 随机化 VE: 访视结束,安慰剂 o.d.,o.d.: 一天一次,ACROSS 研究设计,治疗24周,安全性随访,维持治疗: ICS/LABA or LAMA,随访30天,主要入组标准: 年龄40 至80 岁（含40 和80 岁）; 中国、马来或印度种族; 在基线访视V0 之前，COPD 症状的病史至少12 个月; 吸入支气管舒张剂后FEV1:FVC 比值 0.70; 吸入支气管舒张剂后FEV1 50% 预计值; 吸烟者或既往吸烟者（ 10 包年）;在V0 至随机访视（V2） 之间，没有发生中度或重度COPD
7、 加重和/或没有发生需要抗生素治疗的COPD 加重; 在随机访视前一周内使用急救药物（沙丁胺醇）的次数 14 揿。,Slide 15,ACROSS 研究人群,16,ACROSS 研究人群,17,ACROSS有效性研究终点,主要终点指标：使用支气管舒张剂之前的FEV1平均水平较随机访视（V2）时的改变。次要终点指标： - 应用支气管舒张剂之后的FEV1 水平较随机访视（V2）时的改变; - 其他肺功能检测指标; - 急救药物使用情况; - 症状评分; - TDI（试验药物治疗24 周后，BDI 呼吸困难指数评估值较随机访视V2时的改变）; - COPD 急性加重。,18,ACROSS 有效性数据
8、,19,ACROSS人口学数据 I,20,ACROSS人口学数据 II,支气管舒张剂前FEV1,支气管舒张剂后FEV1,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FEV1,22,D= 109mL (95% CL: 0.061, 0.157) P.0001,D= 101mL (95% CL: 0.055, 0.146) P.0001,FVC平均改变 (L),安慰剂罗氟司特 500mg OD,支气管舒张剂前FVC,支气管舒张剂后FVC,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FVC,23,N ROF = 313 294 295 295 295 295 N PBO = 313 305 305 305 305 30
9、5,*,*,*,*,*,*p0.0001 罗氟司特组与安慰剂组间,= 71 ml CI 46;95 P0.0001,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的持续改善,24,N ROF = 313 294 271 251 244 239 N PBO = 313 305 292 279 266 259,平均 pre-FEV1: 绝对值; 描述性统计,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的持续改善,1,25,N ROF = 313 294 271 251 244 239 N PBO = 313 305 292 279 266 259,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FVC 的持续改善,平均 p
10、re-FVC: 绝对值; 描述性统计,26,支持安慰剂,支持罗氟司特,各临床试验中罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的改善,支持罗氟司特,支持安慰剂,150,27,各临床试验中罗氟司特对支气管舒张剂前FVC的改善,28,其它次要疗效指标结果,其它肺功能检测终点 两组患者应用支气管舒张剂之前和之后的FEV3， FEV6，FEF25-75%，PEF 均有统计学差异，显示罗氟司特组优于安慰剂组。症状评分 两组患者COPD 症状相对基线的评分变化都很小，且所有访视、所有COPD 症状评分在两组间均无统计学差异。急救药物使用情况 两组患者所有访视记录的急救药物使用均下降，且相对基线的下降程度类似，在所有访
11、视均无统计学差异。变化呼吸困难指数（TDI）两组患者各次访视相对基线的所有TDI 评分均增加（改善），且增加程度也类似。所有访视的TDI 评分均无统计学差异。COPD急性加重 两组患者试验期间至少发生1 次中重度急性加重的患者比例类似且发生率都较低，两组间无统计学差异。,亚组,罗氟司特治疗亚组分析,在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。在肺功能和症状评价终点方面，没有观察到ACROSS数据和全球临床数据之间存在显著差异。作为抗炎治疗药物，罗氟司特可以作为降低疾病进展风险的治疗选择（如肺功能减弱，COPD急性加重），而非改善当前症状。,30,小结,31,ACR
12、OSS 安全性数据,32,至少1%患者报告的，研究者判断与试验药物相关的不良事件,报告最多的与试验药物相关的AE 是腹泻，罗氟司特组比安慰剂组高（罗氟司特组和安慰剂组分别为19 例6.0%和3 例1.0%）。其他报告罗氟司特组比安慰剂组高的AE见上，这些数据与预期的COPD 患者应用罗氟司特的安全性一致。,百分率%,腹泻,频繁排便,恶心,消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似,消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。 消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似。 500 g QD被认为是中国患者的可接受剂量。,34,小结,35,总结,消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。 消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似。 500 g QD被认为是中国患者的可接受剂量。,36,
