1、急性有机磷杀虫药中毒,岳 阳 市 一人 民 医院 急 诊 科,易 峰,有机磷杀虫剂是目前我国使用最广、用量最大的一类杀虫剂，其中毒人数每年达57万，占农药中毒的7080，病死率达10，国外死亡率约2。 一 毒性分类：1. 剧毒类：LD50 10mg/Kg,如对硫磷（1605、 一扫光）2. 高毒类：LD50 10100mg/Kg,如甲胺磷、敌敌畏3. 中毒类：LD50 1001000mg/Kg,如敌百虫4. 低毒类：LD50 10005000mg/Kg,如马拉硫磷,二 发病机制有机磷杀虫药的毒性作用是与乙酰胆碱酯酶的酯解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，后者比较稳定，且无分解乙酰胆碱能力，从而使乙酰胆
2、碱积聚引起胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者可昏迷以至呼吸衰竭而死亡。,三 临床表现 一中毒症状1. 急性胆碱能危象1） 毒蕈碱样症状（M样）：副交感N末梢兴奋所致腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。腺体分泌表现：多汗、流涎、流泪、痰多、肺部湿啰音；平滑肌收缩表现：胸闷、气促、呼吸困难、瞳孔缩小、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；括约肌松弛表现：大小便失禁。,2） 烟碱样症状（N样）：交感N节和肾上腺髓质兴奋，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。作用于骨骼肌神经肌接头：表现为肌颤、肌无力、肌麻痹。3） 中枢神经系统症状：轻者头晕、头痛，重者昏迷、抽搐、呼吸循环衰竭而死
3、亡。,2. 中间综合征：多发生于中毒后2496h，在胆碱能危象和迟发性多神经病之间，故称中间综合征。其机制与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经肌肉接头处突触后的功能有关，表现为肌无力。涉及颈肌、肢体近端肌、第及对脑N所支配的肌肉，表现为抬头困难、眼外展受限、眼睑下垂、睁眼困难、声嘶、吞咽困难、呼吸肌麻痹、呼吸困难或频率减慢甚至死亡。,3. 迟发性多神经病：多在重度中毒症状消失后23W出现感觉运动型多发性神经病变。主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、肌肉萎缩。,二中毒程度的分级 轻度中毒：有头晕、头痛、恶心、呕吐、 出汗及瞳孔可能缩小，全血胆碱酯酶活力一般在5070 中度中毒：轻度症状肌肉震颤、瞳孔
4、缩小、大汗、流涎、腹痛、腹泻，胆碱酯酶活力一般在3050 重度中毒：中度症状神志不清、昏迷、针尖样瞳孔、呼吸极度困难、发绀、肺水肿、大小便失禁等，胆碱酯酶活力在30以下,三中毒并发的危重症 1.休克 原因有：有机磷对心脏的毒性作用，表现为心肌损伤、心律失常 周围循环衰竭 对循环中枢的抑制作用 脱水致低血容量 2.恶性心律失常：高度AVB、室速等 3.脑水肿：在救治过程中，阿托品作用减弱、昏迷加深、四肢抽搐、呼吸节律不齐为脑水肿表现,四 治 疗一清除毒物 皮肤染毒：脱去污染衣物，彻底清洗皮肤，最好方法为冲洗式。几乎所有有机磷农药均可用碱性液体作为清洗液,如肥皂水。,2 口服中毒: 要先催吐后洗胃
5、1）催吐：患者神志清楚、生命体征稳定、配合治疗者，中重度患者不宜。2）洗胃：常用洗胃液有清水、碳酸氢钠（SB碱性）与高锰酸钾溶液（PP 氧化剂）。清水只起机械性清除作用，后两者除机械性清除外，还可水解和氧化毒物而起解毒作用。,但对硫磷、马拉硫磷中毒禁用PP水溶液洗胃，敌百虫中毒禁用SB。成人胃容量为500ml左右，洗胃量400500ml/次，可使胃壁膨胀撑起，显露胃皱襞，过少则减低洗胃效果，过多则胃扩张及进入肠道。,彻底洗胃指征：用清水洗胃时，洗出液清澈无农药味 ;用高锰酸钾溶液洗胃时，洗出溶液清澈无味与进胃时的颜色一致。总量2030L，如超过30L未能洗净，可考虑改变洗胃方式，如转动体位、挤
6、压腹部等。重症患者可能存在胃肠血胃肠循环，需保留胃管，每隔34h洗胃一次。,二解毒治疗：早期、足量、联合、重复用药1. 抗胆碱药：能有效地与乙酰胆碱争夺胆碱受体，阻滞乙酰胆碱的作用，对抗呼吸中枢抑制、肺水肿、循环衰竭。 外周作用较强的抗胆碱药：阿托品、山莨菪碱主要作用于外周性毒蕈碱受体(MR),对中枢作用小,中枢作用较强的抗胆碱药：东莨菪碱对中枢MR、烟碱受体（NR）作用大，而外周MR作用小。 对中枢MR、NR和外周MR均有作用:长托宁 。,阿托品用量如下：,低限剂量用于皮肤、呼吸道吸收，高限剂量用于消化道吸收，前两者彻底清洗皮肤和给足抗毒药后，一般不重复给药（个别除外），后者维持阿托品化13
7、天。,阿托品化主要指标：口干，皮肤干燥 心率90-100次/min左右或不慢于正常， 体温略高，37.337.5 或有小躁动。瞳孔扩大、颜面潮红、肺罗音消失为参考指标（三个易变指标）。口干、皮肤干燥 、心率90-100次/min左右或不慢于正常（三个不易变指标）。,早期阿托品中毒突出表现为瞳孔扩大、球结膜充血、皮肤干燥、高热、两手抓空、四肢阵发性抽搐等。严重阿托品中毒瞳孔极度散大、光反射消失、呼吸中枢抑制、癫痫样大抽搐、昏迷、肺部可重新出现湿性啰音 。,使用阿托品治疗注意点： 阿托品的用量宜个体化，根据有机磷种类、中毒程度而异； 92年前强调阿托品化，主张宁可过量而不能不足；9396年在阿托品
8、的基础上，主张用氯磷定、解磷定；目前主张使用氯磷定、阿托品或长托宁，维持轻度阿托品化就可以。,(3)阿托品作为救治有机磷农药中毒的有效药物，阿托品静脉注射后1-4分钟起效，8分钟达最高峰的特点，仍为重度有机磷农药中毒抢救的必备药物，广泛应用于临床。但因其半衰期短，对M胆碱受体亚型无选择性，导致疗效和许多不良反应同时出现，且治疗量与中毒量比较接近，极易发生阿托品中毒的缺点，仍不是救治重度有机磷农药中毒的理想药物。,尽早达阿托品化是AOPP治疗关键。在观察中用药，又在用药中观察，客观分析病情，随时调整药物剂量，才能取得好的疗效。阿托品化的不合理极易导致阿托品中毒，其发生率可高达4060，有人估计在
9、AOPP死亡病例中约有60是阿托品中毒所致。,阿托品等抗胆碱能药是一种生理对抗剂，同时属于剧毒的药物，当用量超过一定剂量时，其疗效不随剂量加大而增加；相反，其毒副作用则加重，患者出现阿托品过量或中毒反应后，如继续大量用阿托品，可抑制机体调节机制和使Ach释放增多或抑制ChE活力。因此，有时可见给予大剂量阿托品后，肺部罗音或肺水肿、出汗、皮肤苍白和四肢发冷等症状或体征，不但不减轻或消失，反而加重，导致胆碱能神经兴奋的恶性循环。,长托宁抗胆碱作用： 长托宁是新型抗胆碱能药物，具有选择性乙酰胆碱M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，能透过血脑屏障，对中枢和外周神经有很强的抗胆碱作用，能全面对抗有机磷中
10、毒的M及N样作用，以及中枢神经系统的症状，而对心脏和突触前膜M2受体无明显作用.,长托宁的药代动力学：肌注后约0.53h血药浓度达高峰，消除半衰期约为10.35h,其副作用较少，用药间隔时间较长的优点。但因其肌注时起效慢，达峰浓度较阿托品时间明显延长，在抢救重度有机磷农药中毒起效慢，故不能完全替代阿托品.重视中枢性抗胆碱能药物的应用，认识到中枢和外周性抗胆碱能药的联合应用才能产生最好的抗胆碱能作用。,长托宁的用法：轻度中毒：首次剂量1-2mg,每小时观察症状体征变化，无明显改善加1mg，直至症状明显改善，口干及前胸、后背干出现后，改为6-8小时观察，症状反复，再加1mg，多数病人2-3mg就可
11、痊愈。,中度中毒：首剂2-4mg，每半小时至四十分钟观察，症状无明显改善加1-2mg，直至症状明显改善后改为1mg，间隔6小时维持。症状、体征进一步改善，结合胆碱酯酶恢复情况加大给药维持间隔时间，并以12小时1mg维持，直至症状体征正常胆碱酯酶活性大于60%停药。,重度中毒：首剂4-6mg，每半小时至四十分钟观察，症状无明显改善前按2-3mg/次，直至明显改善后，结合胆碱酯酶恢复情况拉大给药维持间隔6-8小时，最终以1mg 12小时维持，直至症状体征正常胆碱酯酶活性大于60%停药。,长托宁化观察标准 三干、一酶：一干： 舌干（将舌头拉出各面均干燥） 二干： 前胸后背（尤其腋窝干燥）三干； 肺部
12、罗音干净（明显减少或消失）一酶： 胆碱酯酶活力升高。,已经应用阿托品者如何改用长托宁 重度中毒者：对应用阿托品但未达阿托品化者，立即加用长托宁4mg，每半小时观察，每次加用2mg直至达到长托宁足量标准后改为维持。对已经达到阿托品化者，待需要再用阿托品时，阿托品用量改为静脉微量泵2-3mg/h，加长托宁2-4mg，半小时观察，每次加长托宁2mg直至达足量标准后改维持。,中度中毒者：对应用阿托品但未达阿托品化者，立即加用长托宁2mg，每半小时观察，每次加用1mg直至达到长托宁足量标准后改为维持。对已经达到阿托品化者，待需要再用阿托品时，阿托品应该用量的一半，加长托宁1mg；半小时观察，每次加长托宁
13、1mg直至达足量标准后改维持。,2. CHE复能剂：有机磷进入体内与CHE结合成磷酰化酶，复能剂肟基能和中毒酶结合成肟类磷酰化酶复合物，随后磷酰肟从中毒酶脱落，使CHE游离出来而恢复活性。常用的有氯磷定、解磷定、双复磷、双解磷。早期足量复能剂不仅能使中毒酶活化，还有直接对抗肌无力、肌颤、呼吸麻痹的作用。, 复能剂的选择：碘解磷定含肟量少（51.9）、疗效低、水溶性差，只能用于iv或ivgtt，iv速度稍快（0.5g/min）可抑制呼吸肌，静滴由于半衰期短很难达到有效血药浓度（4g/ml），国外已淘汰。氯磷定含肟量高（79.5）、水溶性大、可用于肌注、使用方便、起效快，可首选。, 使用时注意下列
14、问题：, 给药方案：最佳方案是肌注冲击剂量，迅速达到有效血药浓度，静注作用快、排泄快、副作用大（仅用于循环衰竭），静滴因半衰期短（12h）、排泄快，不易达到有效血药浓度，肌注35min可达到有效血药浓度，维持时间较长, 复能作用强弱在一定程度上取决于中毒后给药时间，愈早愈好，一旦中毒酶“老化”则无重活化作用，但对口服中毒，胃肠道不断吸收，脂肪储存库中游离的有机磷逐渐释放入血，临床上仍需使用。抓住服毒后最初2h黄金时间，大剂量使用，以前认为中毒后48h内应用，超过72h无效，新近提出应用可达57天。, 肟类化合物通过肾脏排泄较快，半衰期只有12h，vitB1能抑制排泄 ； 毒副作用：头晕、呕吐、
15、严重者抑制呼吸肌、昏迷等；一般情况每次氯磷定不超过2.5g，一日总量1012g。, 氯磷定用量：,中间综合征的治疗：1. 机械通气2. 肌注氯磷定 给药方法：1g肌注，Q1h3次 以后1g肌注，Q2h3次 改1g肌注，Q4h直至24h 第一天用量10g左右 24h后1g肌注，Q4hQ6h，共23天为一疗程。3. 可配少量阿托品,有机磷中毒反跳的治疗： 一般在急性中毒后28天，乐果多在59天，预后差。 机制：1）清除不彻底 ,2）有机磷在肝脏内氧化毒性3 ）突然停药 治疗要点：1）大剂量解毒剂：特别是抗胆碱药，一旦出现反跳，可达到阿托品化所需阿托品甚至比反跳前大5倍以上，且减量要慢 2）大剂量激
16、素 3）加强支持治疗, 其他治疗：1）清除毒物（洗胃、血液灌流）2）镇静抗惊 3）维持循环功能 4）防治脑水肿 5）防治肺部感染 6）维持液体、电解质、酸碱平衡,7）维持呼吸功能 ：AOPP最重要的死亡因素是呼吸衰竭，以往需要呼吸支持治疗的患者，在不具备呼吸支持治疗条件下，死亡率常高达50以上，而在呼吸机得到广泛应用的情况下，此类患者死亡率则可降至9。研究发现，除了因胆碱能系统过度兴奋导致N2R失敏，阻断正常神经肌肉传导引起呼吸衰竭外，有机磷毒物造成呼吸肌的炎性损伤也是呼吸衰竭的原因之一。,早期呼吸衰竭一般由急性胆碱能危象引起，主要由于体内ChE失活，Ach的蓄积，使神经传导功能紊乱，导致神经
17、-肌肉接头障碍，引起呼吸肌麻痹，呼吸道腺体大量分泌，最终使通气和换气功能障碍，发生周围性呼吸衰竭；大量的Ach直接抑制呼吸中枢，以及严重的低氧血症亦损害呼吸中枢，抑制呼吸功能，发生中枢性呼吸衰竭。,迟发性呼吸衰竭大多由中间综合征（IMS）引起。IMS患者给予神经肌电图检查后认为，神经肌肉传递与复合性突触前及突触后功能异常有关。虽然大多认为IMS是复能剂使用不足的结果，但临床工作中发现并不尽然，所以，目前认为，只有尽早建立人工气道进行机械通气，才是成功救治的关键。,据文献报道，长期大剂量阿托品可使机体产生反馈性调节，包括MR上调和Ach在突触间隙积聚增多，甚至加重N2R失敏，导致神经肌肉接头处传
18、递障碍，而出现骨骼肌麻痹，发生外周型呼吸衰竭。目前，普遍接受的呼吸机适应症为：出现IMS，肺活量10mL/kg(潮气量5mL/kg 反常呼吸；呼吸频率12次/min；血气分析提示PaO260mmHg或者PaCO245mmHg。,治疗呼吸衰竭的关键是掌握气道开放的时机，应密切观察患者呼吸、意识，监测血氧饱和度和血气分析，若患者出现发绀、多汗、呼吸困难、呼吸节律不整和严重缓慢节律（双呼气、呼吸表浅、呼吸停止）及血气异常应立即进行机械通气。,呼吸机采用辅助/控制模式，潮气量810mL/kg,呼吸频率1216次/min，呼吸比为1：1.52.0，氧浓度4060，通气30 min后根据血气分析结果随时调整各参数。高浓度吸氧（60）效果不佳时，应及时增加呼气末正压（PEEP）。出现人机对抗可适当应用镇静剂或肌松剂，在气道护理中加强气道管理，严格无菌操作，加强湿化措施，及时吸痰能有效地防止并发症的发生。,谢谢大家！,
