1、晚期非小细胞肺癌不同含铂两药方案一线化疗预后因素的分析彭 宇，李 峥 ，熊艳丽，张诗珩，单锦露，卿 毅，仲召阳，杨雪琴，杨镇洲，李雪梅，王 东(400042 重庆,第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心）摘要 目的 比较 5种含铂两药方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，并进一步探讨影响患者预后的可能因素。方法 回顾性分析 352例/期 NSCLC患者第三代含铂方案一线化疗的临床资料。主要化疗方案为 TP方案、DP 方案、LP 方案、GP 方案和 PP方案，每 3周一次。主要观察指标为客观有效率，疾病控制率，无进展生存期，总生存期和毒副作用。结果 全组患者的中位年龄为 59岁。整体一线化疗的
2、有效率为 36.36%，疾病控制率为 69.03%，中位无进展生存期为 7个月，中位生存期为13个月。各化疗方案组有效率、疾病控制率、无进展生存期及总生存期的比较差异均无统计学意义(P005)。紫杉醇联合顺铂方案级血液学副作用发生率比多西他赛联合顺铂方案或紫杉醇脂质体联合顺铂方案高，差异有显著统计学意义（P005)。分层分析发现，年龄与病理类型或许对择优用药有指导意义。COX 回归多因素分析显示： ECOG 评分较低（0 分） 、临床分期较好（期） 、化疗周期4 周期、接受过二线化疗、一线化疗有效或获得疾病控制的患者预后更好(P005)。结论 5种化疗方案之间有效率、疾病控制率、无进展生存期及
3、总生存期的比较无明显差异。多西他赛、紫杉醇脂质体级血液学副作用发生率比紫杉醇低。治疗前 ECOG评分、临床分期、化疗周期，是否进行二线化疗和一线化疗后疗效是晚期 NSCLC含铂两药方案一线化疗后的独立预后因素。关键词 非小细胞肺癌；化疗；疗效；预后；毒副作用 中图法分类号 文献标志码 A优先出版 http:/ of the prognostic factors of platinum-based first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancerPeng Yu, Li Zheng, Xiong Yanli, Zhang
4、Shiheng, Shang Jinlu, Qin Yi, Zhong Zhaoyang, Yang Xueqin, Yang Zhenzhou, Li Xuemei, Wang Dong (Center of Cancer, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China)Abstract Objective To compare the efficacy of 5 kinds of platinum-based ch
5、emotherapy regimens in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), and to further explore the possible ways to improve the prognosis. Methods A retrospective study was conducted and included the clinical data of 352 patients (mean age 59) with stage III and IV NSCLC. The
6、 patients received the third generation new drug-based platinum regimens, including 5 kinds of regimens, TP, DP, LP, GP, and PP. The primary endpoint was objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results The overall objectiv
7、e response rate was 36.36% and disease control rate was 69.03%. The median PFS was 7 months and the median OS was 13 months. There were no statistically significant difference in ORR , DCR, PFS, and OS among the five groups (P0.05). The incidence of grade 3 to 4 hematologic toxicity was significantl
8、y higher in the patients received TP regimens (P0.05). Stratified analysis showed that age and pathology perhaps guide preferential treatment. COX model regression analysis showed that ECOG PS, tumor stage, chemotherapy cycles, objective response rate, disease control rate and second-line chemothera
9、py had independent prognostic significance (P0.05), but sex, age, pathology types and smoking had not. Conclusion The efficacy of the 5 platinum-based chemotherapy regimens in the treatment of NSCLC does not show any statistical difference. The incidence of grade 3 to 4 hematologic toxicity was sign
10、ificantly higher in the patients received TP regimen. The ECOG PS, tumor stage, chemotherapy cycles, effect after first-line chemotherapy and second-line chemotherapy are of independent prognostic significance.Key words non-small cell lung cancer, chemotherapy, efficacy, prognosticSupported by the N
11、ational Natural Science Foundation of China (81171904). Corresponding author: Wang Dong, Tel:86-23-68757151, E-mail: 基金项目 国家自然科学基金（81171904）通信作者 王 东，电话：（023）68757151，E-mail: 肺癌是当今世界发生率与死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占 8085，对人类生命健康有巨大危害 1。约 2/3的 NSCLC患者确诊时已为晚期（B期）,失去手术治疗的机会，需采用化
12、疗为主的综合治疗 2。研究表明，含铂两药化疗方案是晚期 NSCLC的标准一线治疗，较最佳支持治疗能显著改善晚期 NSCLC患者的预后和生活质量 3。然而晚期 NSCLC患者一线化疗的有效率仅为30%40%，5 年生存率不足 15%3。因此，在针对晚期 NSCLC患者治疗的研究中，我们应当致力于寻找更加有效、靶向的治疗手段，研究影响患者生存的预后因素，并将这些预后因素用于指导临床治疗，以期达到延长患者的生存期和提高患者的生存质量的目的。本研究整理了近 5年来在我院肿瘤中心收治的晚期 NSCLC患者的临床资料，通过对各种临床因素的分析，比较不同含铂双药方案一线治疗晚期NSCLC的疗效、预后及毒副作
13、用，总结临床经验，旨在更有效地进行个体化化疗，为日后晚期 NSCLC患者的临床治疗指明方向。1 资料与方法1.1 病例资料回顾性分析 2007年 1月至 2012年 8月本院肿瘤中心收治的 352例晚期 NSCLC患者，所有病例标本经细胞学或组织学确诊，且按美国癌症联合会(American Joint Commission for Cancer, AJCC)第 7版的分期标准分为局部晚期（AB 期）或转移性晚期（期） 。所有患者入院前未接受过手术或放疗，均在本院接受含铂两药方案一线化疗 2周期以上。由本科室从患者入院治疗开始随访至 2013 年 1 月底，同时收集患者的临床资料，包括年龄、性别
14、、ECOG 评分、吸烟状况、临床分期、病理类型、接受治疗情况（化疗方案及二线治疗情况） 、毒副作用及疗效评价等。1.2 化疗方案所有患者具有正常的造血功能和心肝肾功能，且患者体能状况评分 (ECOG performance status，PS)均2 分，适合进行两药的联合化疗。患者接受的一线含铂两药联合方案如下：TP 方案：紫杉醇（135 mg/m2，d1）+顺铂(75 mg/m2，d1)；DP 方案：多西他赛(75 mg/m2，d1)+顺铂(75 mg/m2，d1)；LP 方案：紫杉醇脂质体(80 mg/m2，d1)+顺铂(75 mg/m2，d1)；GP 方案：吉西他滨（1 000 mg/m
15、2，d1、d8）+顺铂(75 mg/m2，d1)；PP 方案：培美曲塞(500 mg/m2，d1)+顺铂(75 mg/m2，d1)；均为每 3周一次，至少化疗 2周期（27 周期） 。1.3 疗效评价、预后及毒副作用主要观察指标为患者的客观有效率(objective response Rate，ORR） ，疾病控制率（disease control Rate，DCR） ，无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期（overall survival，OS） ，常规每 2周期化疗后以CT、MRI 等影像学手段对目标病灶及非目标病灶进行疗效评价。按照 200
16、9年 1.1版 RECIST标准进行疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR） 、部分缓解（p artial response， PR） 、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease，PD） 。以CR+PR计算客观有效率(ORR） ，SD+PD 计算无效，CR+PR+SD 计算疾病控制率（DCR） 。无进展生存(PFS)定义为患者开始治疗至疾病进展或疾病尚未进展的末次随访时间。总生存(OS)定义为患者开始治疗至患者死亡或末次随诊时间。6 个月以前每月随访 1次，6 个月以后每 3个月随访 1次，直至患者死亡。随访同时
17、对患者进行生活质量、体质量减轻等评估。截至 2013年 1月，失访或存活作为截尾数据（95 例） 。毒副作用按世界卫生组织（World Health Organization，WHO）（1979 年）推荐的抗癌药物毒性作用标准判定为 0级级。本研究中主要观察化疗期间级的血液学副作用及胃肠道副作用。1.4 统计学处理采用 SPSS 19.0统计软件。化疗有效率和疾病控制率的比较采用 Pearson 2检验和 Fishers 精确概率检验进行分析；采用 Logistic 回归模型分析疗效相关因素。生存分析采用 Kaplan-Meier法，各因素水平间比较用 Log-rank检验，Cox 回归模型（
18、向前法）分析预后相关因素，计算每个因素的死亡相对风险值（Odds ratios，OR）及其 95% 置信区间(CI)。均为双侧检验。2 结果2.1 病例资料结果352例晚期 NSCLC患者其中位年龄为 59岁，男性 257例（73.01%） ，女性 95例(26.09%)。其中腺癌 202例（57.39%） ，鳞癌 101例（28.69% ） ，其他类型及未能明确分型的非小细胞肺癌 49 例（13.92%） 。223 例期病例中，a期 46例，b 期 177例，发生骨转移 97例，胸膜转移 82例，肺内转移 66例，脑转移 25例，肝脏转移 22例，远处淋巴结转移 14例，肾上腺转移 10例，
19、心包转移 8例，肾脏转移 2例，眼球转移 2例，皮肤转移 2例，喉返神经累及1例。中位一线化疗周期数为 3(范围：27)。2.2 一线化疗疗效352例患者一线化疗总体客观有效率（ORR）为36.36%（128/352） ，疾病控制率（DCR）为69.03%（243/352） 。采用 TP方案的患者 115例（32.67%） ，有效率为 32.17%，疾病控制率为 66.96%；DP 方案 104例（29.54%） ，效率为 42.31%，疾病控制率为 73.08%；LP 方案48例（13.64%） ，有效率为 33.33%，疾病控制率为70.83%；GP 方案 64例（18.18%） ，有效率
20、为 35.94%，疾病控制率为 67.19%；PP 方案 21例（5.97%） ，有效率为 38.10%，疾病控制率为 61.90%（表 1、2） 。5 组化疗方案之间客观有效率和疾病控制率比较差异无统计学意义( P005)。Logistic 回归模型分析发现 ECOG评分和临床分期是疗效相关因素（Adjusted OR 2.268， P=0.001；Adjusted OR 2.311， P=0.001） 。表 1 5种不同含铂两药方案一线化疗的基线水平性别 ECOG评分 临床分期 病理类型 吸烟史 化疗周期化疗方案n男 女年龄（岁）0 12 期 期 鳞癌 腺癌 其他 有 无TP方案 115
21、92 23 60(30-77) 61 54 52 63 43 51 21 79 36 3（27）DP方案 104 72 32 57(2983) 56 48 31 73 23 63 18 43 61 3（27）LP方案 48 36 12 61(4580) 27 21 18 30 15 27 6 27 21 2（26）GP方案 64 42 22 56(3584) 40 24 22 42 20 40 4 38 26 3（26）PP方案 21 15 6 59(3579) 12 9 6 15 0 21 0 11 10 2（24）表 2 5种不同含铂两药方案一线化疗疗效、预后及副作用中位 PFS(月) M
22、ST（月） 级副作用(%)化疗方案 n ORRn(%)DCRn(%） 95%CI 95%CI 血液学 胃肠道TP方案 115 37(32.17) 77(66.96) 6(4.645-7.355) 12(8.784-15.216) 16.52 56.52DP方案 104 44(42.31) 76(73.08) 7(5.706-8.294) 13(10.451-15.549) 35.57 16.34LP方案 48 16(33.33) 34(70.83) 7(4.739-9.261) 16(12.450-19.550) 31.25 14.58GP方案 64 23(35.94) 43(67.19) 7
23、(5.102-8.898) 12(10.756-13.244) 43.75 9.38PP方案 21 8(38.10) 13(61.90) 11(4.202-17.798) 13(11.120-14.880) 33.33 9.522.3 生存分析 352例患者失访 19例，死亡 257例，存活 76例，生存期为 170 个月，中位 PFS为 7个月，中位生存期（median survival tinme,MST）为 13个月。1 年、2 年的生存率分别为 58%和 26%。TP 方案中位 PFS为 6个月，MST 为 12个月；DP方案中位 PFS为 6个月，MST 为 13个月；LP 方案中位
24、 PFS为 7个月，MST 为 16个月；GP 方案中位 PFS为 7个月，MST组为 12个月；PP 方案中位 PFS1为 11个月，MST 为 13个月。5组化疗方案之间中位 PFS与 MST比较差异无统计学意义(P005，表 2） 。单因素分析发现 ECOG 12 分、化疗4 周期、临床分期期的患者其中位 PFS和中位 OS更短。a 期患者 MST较b 期延长（22 vs 17个月， P=0.032） ，a 期患者中位 PFS较b 期延长(7 vs 6个月， P=0.047)，并且a 期患者 MST较长（17 vs 11个月） ，但差异无统计学意义（ P=0.094） 。一线化疗有效（C
25、R+PR）的患者的中位 PFS和 MST均比无效组（SD+PD）长（12 vs 5个月， P0.001；22 vs 10个月， P0.001；疾病控制组（CR+PR+SD）的 MST比疾病进展组（PD）长（17 vs 7个月， P0.001） ；222 例（63.07%）未进行二线化疗者 MST更短（11 vs 17个月， P0.001） 。51例（14.49%）患者在化疗后曾接受过酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗，接受过靶向治疗者预后更好（17 vs 12个月） ，但差异无统计学意义（ P=0.058） 。多因素分析发现 ECOG评分，临床分
26、期，化疗周期，一线化疗是否有效是无进展生存期的独立预后因素；同时，ECOG评分，临床分期，化疗周期，一线化疗是否有效或控制以及是否进行二线化疗是总生存期的独立预后因素 (表 3)。表 3 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的多因素分析变量 多因素分析危险比 95% 置信区间 PECOG评分 (0 vs. 12) 1.502 1.1931.891 0.001临床分期 (期 vs 期) 1.495 1.1801.893 0.001化疗周期 (4 周期 vs 4 周期) 0.723 0.5710.915 0.007一线化疗疗效PFS有效(CR+PR) vs 无效(SD+PD） 2.846 2.
27、2073.670 0.001ECOG评分 (0 vs 12) 1.856 1.4352.401 0.001临床分期 (期 vs期) 1.327 1.0141.737 0.039化疗周期 (4 周期 vs 4 周期) 0.640 0.4850.845 0.002一线化疗疗效有效(CR+PR） vs无效(SD+PD） 2.385 1.7913.177 0.001控制(CR+PR+SD) vs 进展(PD) 2.921 2.2063.866 0.001OS二线化疗 (无 vs 有) 0.626 0.4820.813 0.0012.4 毒副作用级血液学及胃肠道副作用的发生率为48.01%（169/35
28、2） ，其中级血液学副作用 152例（43.18%） ，级胃肠道副作用 51例（14.49%） ，34 例（9.66%）二者兼有。采用 DP方案的级血液学副作用发生率比 TP方案低，差异有统计学意义（35.57% vs 56.52%； P=0.002） ； LP方案的 级血液学副作用发生率低于 TP方案，差异有统计学意义（31.25% vs 56.52%； P=0.001） ；PP 方案的级血液学副作用发生率低于 TP方案，但未见显著统计学差异（33.33% vs 56.52%； P=0.050） 。各化疗方案的胃肠道副作用未见明显差异（表 2） 。2.5 分层分析通过对性别、年龄、ECOG
29、评分、吸烟状况、病理分型和临床分期进行分层，分析 5种化疗方案在同一因素下化疗疗效、PFS 和 OS。研究发现，性别、ECOG PS评分、吸烟状况及临床分期对 5种化疗方案的疗效、PFS 和 OS的比较差异均无统计学意义。年龄60 岁的患者中，PP 方案（12 例）和TP方案（59 例）的中位 PFS分别为 12个月和 5个月，差异有统计学意义（ P=0.007，图 1） ；采用 DP方案（44 例）或LP方案（27 例）的患者，其 MST均比采用 TP方案（59 例）的患者长，差异有统计学意义（15 vs 9个月， P=0.023；17 vs 9个月， P=0.040；图 2） 。101 例
30、鳞癌患者中，采用 LP方案和 TP方案的患者，其 MST分别为 27个月和 12个月，差异有统计学意义（ P=0.026；图 3） 。202 例腺癌患者中，使用PP方案和 TP方案化疗的患者其中位 PFS分别为 11个月和 5个月，差异有统计学意义（ P=0.029；图 4） 。2.6 疾病进展后的二线治疗352例患者中有 130例（36.93%）疾病进展后进行了二线治疗，二线治疗方案包括有厄洛替尼 11例，吉非替尼 15例，埃克替尼 8例，TP 方案 13 例，DP 方案 35例，PP 方案 4例，GP 方案 14例，NP 方案（长春瑞滨+铂类） 6例，LP 方案 1例，多西他赛 6 例，培
31、美曲塞 7例，紫杉醇脂质体 3例，尼莫司汀 3例，紫杉醇 1例，吉西他滨 3例。二线治疗的一年生存率为 43%，两年生存率为 20%。二线治疗的总生存期与一线化疗的有效率密切相关（13 vs 8个月， P=0.037） 。二线治疗选用 TKI靶向治疗（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）的患者、选用含铂两药化疗方案（TP、DP、LP、GP、PP 与 NP方案）的患者与单药(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、紫杉醇脂质体、培美曲塞和尼莫司汀)维持化疗的患者，其中位 OS分别为 10个月、10 个月和 6个月，3 组之间无统计学差异（ P005） 。但与单药化疗的患者相比，含铂两药方案化疗的患者其级血液学副作
32、用发生率更高（38.36% vs 13.04%， P=0.039） 。图 1 年龄60 岁患者中 TP方案与 PP方案 PFS的比较图 2年龄60 岁患者中 TP、DP 与 LP方案 OS的比较图 3 鳞癌患者中，TP 方案与 LP方案 OS的比较图 4 腺癌患者中 TP方案与 PP方案 PFS的比较3 讨论本研究为单中心、回顾性大样本研究，对 352例含铂方案一线化疗 2周期以上的晚期 NSCLC患者的临床病理资料和预后因素进行较为全面的分析，结果显示一线化疗有效率为 36.36%，疾病控制率为69.03%，中位 PFS为 7个月，中位生存期为 13个月，1年、2 年的生存率分别为 58%和
33、 26%。352 例患者分别接受 TP方案、DP 方案、LP 方案、GP 方案和 PP方案进行一线化疗，5 种化疗方案之间在有效率、疾病控制率方面比较均无差异，结果与国内外报道相似4-6。 对第 3代含铂方案患者进行生存分析，结果显示各化疗方案组在 PFS和 OS上差异均无统计学意义。单因素和多因素分析显示临床分期，ECOG 评分，化疗周期，一线化疗是否有效或控制以及是否进行二线化疗是生存的独立预后因素。期患者的中位PFS和 MST均明显长于期的患者，因此早诊断早治疗，仍然是肺癌诊治的首要目标。本研究中期患者中，单因素分析显示a 期与b 期中位生存期相差 6个月，但未见明显的统计学差异，未被证
34、实为独立的预后因素。同时 ECOG评分越差的患者，其化疗疗效及预后更差 7。因此，ECOG 评分是影响患者生存的一个重要因素。对级副作用方面的研究发现，采用 DP方案或 LP方案的级血液学副作用发生率均比 TP方案低。并且在年龄60 岁的患者中，采用 DP方案或 LP方案的患者相比于采用TP方案的患者预后更好；101 例鳞癌患者中，采用LP方案者比采用 TP方案者预后好。目前已有研究表明，年龄是肺癌的一个预后因素 8。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高 3倍，与多西他赛相比采用含紫杉醇方案治疗的患者其疾病进展的风险更高 9。紫杉醇脂质体是用脂质体将紫杉醇包裹起来，成功避免了聚
35、氧乙基蓖麻油引起的变态反应，提升了药物的稳定性，从而能在脏器内长时间保持有效的血药浓度，同时其还具有抑制血管生成的作用，因此紫杉醇脂质体较紫杉醇抑制肿瘤的能力更强，病人的临床耐受性更好 10-11，这与我们的研究相呼应。202 例腺癌患者中，单因素分析显示采用 PP方案和 TP方案化疗的患者其中位 PFS相差 6个月，差异有统计学意义。这一结果与国内的研究相符合 12。同时，PP 方案的级血液学副作发生率比 TP方案低，虽未见显著差异，但现有的研究已证实培美曲塞副作用的发生率更低 13。 Pereira等 14有关培美曲塞治疗晚期 NSCLC疗效和预后的期临床试验发现，PP 方案应成为老年晚期
36、非鳞癌非小细胞肺癌患者一线化疗合适的选择。相对培美曲塞而言，本研究样本量较小，主要为20102012年的患者，随访时间相对较短，初步的结果仅提示培美曲赛联合铂类方案在无疾病进展期上较紫杉醇联合铂类方案有优势，因此我们日后的研究需要通过增加样本量、延长随访时间来进一步证实在腺癌患者中采用培美曲塞的优越性。因此，对于晚期 NSCLC患者，我们应可能地选择副作用小、疗效更好的化疗药物。一线化疗达到 4个周期及以上的患者预后更好，中位 PFS延长 3个月，MST 延长7个月。现有的证据显示，化疗周期的长短与预后有一定的关系 15。一线化疗疗效是晚期 NSCLC患者的独立预后因素，一线化疗有效或达到疾病
37、控制的患者中位 PFS均延长 7个月，中位 OS分别延长 12个月和 10个月。Hota 等 16分析了 143项期临床试验共计 50 000余例晚期 NSCLC 患者的一线化疗疗效与预后的关系，结果显示一线化疗的客观有效率和疾病控制率与中位生存期相关，提示一线化疗疾病稳定可能是一个预后指标，这部分患者也可能从化疗中获益。本研究中还观察到一线化疗有效者，二线治疗的预后更好。Weiss 等 17分析了培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗晚期 NSCLC一线疗效对二线治疗的影响，证实了这一结果。这提示我们在今后的二线治疗临床研究中，应把一线治疗疗效作为不可忽视的预后因素。同时本组接受过二线化疗的患者预后更
38、好，中位 OS延长 6个月，差别均具有统计学意义，这与国内外研究相一致 18。接受过 EGFR-TKI靶向治疗的患者生存期更长，但未见明显的统计学差异，这可能与本组患者采用 EGFR-TKI作为二、三线治疗的比例不高有关。而二线化疗中单药方案与含铂两药方案之间中位 OS无差异，可能与含铂两药方案副作用发生率更高有关，这一结果与既往临床研究结果相似 19。综上，对于晚期 NSCLC患者，含铂两药方案化疗仍然是标准一线治疗，在晚期 NSCLC肺癌一线化疗疗效和预后相对一般的背景下，应当充分考虑到各种影响因素对化疗疗效的影响，通过临床观察和实验研究发现有力的预后因素，并深入探讨其潜在的分子机制，进而
39、更加有效地进行个体化化疗，将有利于延长晚期 NSCLC患者的生存期和改善其生活治量，提高肺癌的整体诊治水平。参考文献：1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008J. CA Cancer J Clin, 2008, 58(2): 71-96.2 Scheff R J, Schneider B J. Non-small-cell lung cancer: treatment of late stage disease: chemotherapeutics and new frontiersJ. Semin Interven
40、t Radiol, 2013, 30(2):191-198.3 Zarogoulidis K, Zarogoulidis P, Darwiche K, et al. Treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC)J. J Thorac Dis, 2013, 5(Suppl 4): S389-S396.4 Brown T, Pilkington G, Bagust A, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of first-line chemotherapy for adult
41、patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer: a systematic review and economic evaluationJ. Health Technol Assess, 2013, 17(31):1-278. 5 赵玲娣 , 张湘茹, 李峻岭, 等.不同三代新药与铂联合一线双药方案对晚期非小细胞肺癌的疗效分J.中华医学杂志, 2012, 92(22): 1527-1531.6 Kawahara M, Atagi S, Komuta K, et al. Carboplatin plu
42、s either docetaxel or paclitaxel for Japanese patients with advanced non-small cell lung cancerJ. Anticancer Res, 2013, 33(10):4631-4637.7 Salloum R G, Smith T J, Jensen G A, et al. Survival among non-small cell lung cancer patients with poor performance status after first line chemotherapyJ. Lung C
43、ancer, 2012, 77(3):545-549. 8 Hirashima T, Suzuki H, Kobayashi M, et al. Long-term chemotherapy may prolong survival in advanced non-small-cell lung cancer among responders to first-line chemotherapyJ. Med Oncol, 2012, 29(3): 1629-1637.9 Hotta K, Fujiwara Y, Kiura K, et al. Relationship between resp
44、onse and survival in more than 50,000 patients with advanced non-small cell lung cancer treated with systemic chemotherapy in 143 phase III trialsJ. J Thorac Oncol, 2007, 2(5): 402-407.10Weiss G J, Rosell R, Fossella F, et al. The impact of induction chemotherapy on the outcome of second-line therap
45、y with pemetrexed or docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancerJ. Ann Oncol, 2007, 18(3): 453-460.11Reinmuth N, Payer N, Muley T, et al. Treatment and outcome of patients with metastatic NSCLC: a retrospective institution analysis of 493 patientsJ. Respir Res, 2013,14:139.12Tas F
46、, Ciftci R, Kilic L, et al. Age is a prognostic factor affecting survival in lung cancer patientsJ. Oncol Lett, 2013, 6(5):1507-1513.13麻青 , 张军峰, 李建军, 等. 培美曲塞与多西他赛分别联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察J. 肿瘤药学, 2013, 3(4): 293-296.14Grossi F, Aita M, Defferrari C, et al. Impact of third-generation drugs on the activit
47、y of first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analytical approachJ. Oncologist, 2009, 14(5): 497- 510. 15杨怡敏, 钱伟华, 潘迎英. 紫杉醇脂质体与紫杉醇联合顺铂治疗非小细胞肺癌的临床观察J. 解放军医药杂志, 2013, 25(6):50-52.16Bode C, Trojan L, Weiss C, et al. Paclitaxel encapsulated in cationic liposomes: a new opti
48、on for neovascular targeting for the treatment of prostate cancerJ. Oncol Rep, 2009, 22(2): 321-326.17王智辉, 吴庭安, 陈春花, 等. 培美曲塞和卡铂对比紫杉醇和卡铂同期放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究J. 国际医药卫生导报, 2013,19(16): 2527-2530.18Pereira J R, Cheng R, Orlando M, et al. Elderly subset analysis of randomized phase III study comparing pemetrexed plus carboplatin with docetaxel plus carboplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer
