1、,心衰患者的血糖管理策略,卫生部北京医院 郭立新,心力衰竭与糖尿病,心力衰竭是终末期心脏病的临床表现之一，是严重影响患者生活质量，威胁生命的病理状态。 糖尿病在我国的患病率逐年递增，已经成为严重影响人们健康的主要疾病。 糖尿病与心血管疾病（包括冠心病、外周血管疾病、心力衰竭等）关系密切。,糖尿病与心力衰竭,糖尿病是心血管病的等危症新诊断糖尿病患者的心血管病发病率明显增加，甚至达25 整个糖尿病人群的心血管病发病率高达50，因心血管病死亡者占65 在心衰患者中，糖调节受损发生率达43 糖化血红蛋白（bA1c）每升高1，心衰发生的危险可增加815 心衰患者的糖尿病发病率达20，糖尿病合并心衰的发生
2、率明显高于非糖尿病合并心衰者。,不良的生活方式外面的世界很精彩外面的世界很无奈,工作生活的压力,现代化的生活方式,宁静的生活,低热量的饮食,生活方式的巨大、急剧变化,全国糖尿病患病率明显升高（2008年）,中华医学会糖尿病分会 2007.6-2008.5,调研涵盖省份,2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生,遗传背景 比如: 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 并发症,: 环境因素 营养 肥胖 体力活动过少,年龄,0-15+,15-40+,15-60+,25-70+,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高密度脂蛋白胆固醇 甘油三酯 高血压 动脉粥样硬化加速,糖耐量受损,餐后高血糖,空腹血糖升高,死亡,假性正常胰岛素
3、 视网膜病变 肾病 神经病变,低胰岛素血症 失明 肾衰 截肢 缺血性心脏病 中风,微血管并发症,大血管病变,致残,致残,Diabetic Retinopathy,Leading cause of blindness in adults1,2,Diabetic Nephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,Cardiovascular Disease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5,Diabetic Neuropathy,Le
4、ading cause of non-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events6,Type 2 diabetes is associated with serious complications,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hy
5、pertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病引起心衰的机制,血糖越高，心衰发病率越高 心肌利用糖障碍 脂肪酸代谢增加 心肌细胞氧耗增加。 糖尿病时丙酮酸脱氢酶受抑制 糖和丙酮酸利用障碍、乳酸堆积和有毒性的脂质中间代谢产物堆积
6、干扰线粒体ATP的产生和细胞内钙离子的稳态 进一步损伤心肌功能。 高血糖 氧化应激增加 二脂酰甘油和蛋白激酶C激活增高 TGF-表达增加,纤维组织增生 心肌变厚变硬,心室充盈受阻,心肌收缩力降低 心功能减退。,糖尿病引起心衰的机制,高血糖造成心肌功能障碍：急慢性高血糖 心肌及血管壁基质蛋白的非酶糖化蛋白糖基化产物 活性氧增加 心肌细胞功能障碍及凋亡。急慢性高血糖 损害微血管内皮功能心肌劳损，牵张过度 心肌的顺应性下降糖尿病时肾素-血管紧张素系统和交感神经系统激活、心脏重构、游离脂肪酸利用增加,糖尿病引起心衰的机制,糖尿病的并发症或伴发病 脂毒性导致心肌功能障碍：糖尿病合并的脂代谢紊乱 过多脂肪
7、酸堆积于心肌 心肌功能障碍 糖尿病微血管病变糖尿病性心肌病：直接损害心功能糖尿病肾病 ：肾功能不全可导致水钠潴留,从而引起心脏前负荷增加,从而影响心脏功能。严重肾衰可引起心衰。 糖尿病大血管病变 冠心病，肾动脉硬化，外周动脉硬化,糖尿病引起心衰的机制,胰岛素抵抗高血压，肥胖，内皮功能障碍，内皮损伤，慢性炎性状态，高凝状态 心肌功能障碍高血胰岛素 交感神经兴奋 心肌障碍或加重心衰。水钠潴留 诱发或加重心衰糖尿病并发高血压，肥胖本身就易引起HF并发症糖尿病自主神经病变对心血管系统的影响糖尿病时激素及细胞因子异常的影响,循证医学 推动糖尿病领域快速发展,干预目标: 从单一危险因素向综合干预转变,干预
8、时机: 从治疗向预防转变,干预模式: 从粗放型向精细型转变,干预策略: 从注重降糖效果向同时关注效果与安全转变,干预理念: 从标准化向个体化转变,2型糖尿病的控制策略REACH,危险因素管理 Risk factors management,STENO-2研究，综合干预危险因素 降低糖尿病患者终点事件,P Gaede, et al. NEJM 348:383-393, 2003,研究结果表明，综合控制糖尿病患者的多重危险因素是患者获益的重要保障,早期治疗,长期控制,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 83753 / ACCORD Study Group. N Engl
9、J Med. 2008;358:2545-59. / The ADVANCE Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. / Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29,早期血糖干预 Early intervention,糖尿病患者心血管风险评估,糖尿病患者都应当接受评估来确定其短期和长期的心血管疾病风险；所有糖尿病患者在一生中都有极高的心血管疾病的风险 早期干预改善血脂非常必要 在已经有心血管事件的糖尿病患者中，更严格的降低各种心血管危险因素尤为重要 风险评估系统: UKPDS www.dtu.ox.ac.uk/
10、riskengine/ 心血管预期寿命评估模型 2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada.,HbA1c并非反映血糖的全部,Monnier L, et all. Diabetes Care 31:S150, 2008,全面血糖控制 All-sides glucose control,如何评价血糖波动?,连续血糖监测(CGMS)：全面反映血糖情况的新方法日间血糖平均绝对差(MODD) 平均血糖波动幅度(MAGE) 平均血糖值的标准差(SD) 餐后血糖波动：反映
11、血糖波动的重要指标,指南建议：不同作用机制的药物联合,2007年 AACE指南：不同作用机制的降糖药物联合更有利,2008年 中国指南： 由于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗,2008年ADA /EASD共识：不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用,合理配伍 Combination rationality,药物根据作用机制分类及可能的联合,磺脲 格列柰,促进受损胰腺分泌胰岛素,延缓胃肠道碳水化合物的吸收,改善外周组织的胰岛素抵抗,阿卡波糖,噻唑烷二酮 二甲双胍,胰岛素,补充胰岛素/胰岛素类似物,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增
12、强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-
13、169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖,GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,心力衰竭时降糖药合理联合原则,增加降糖效果的同时，尽量少增加或不增加副作用，包括 低血糖 体重增加 水钠潴留 严重消化道反应 其它,降糖药或胰岛素治疗,胰高血糖素 应答
14、降低,严格的 血糖控制,无意识性 低血糖,低血糖症状消失,反复发作的 严重低血糖,自主神经中枢 功能失常,拮抗反应 功能降低,肾上腺素 分泌应答降低,各种其他致 低血糖因素,糖尿病患者低血糖的发生机制,低血糖预防 Hypoglycemia prevention,低血糖对心血管死亡的预测作用,比值比 (CI),低血糖,HbA1c,HDL-C,年龄,心血管病史,0,2,4,6,8,10,12,4.042 (1.449, 11.276)*,1.213 (1.038, 1.417)*,0.699 (0.536, 0.910)*,2.090 (1.518, 2.877)*,3.116 (1.744, 5
15、.567)*,死亡风险低,死亡风险高,* P=0.01. * P=0.02. * P0.01,低血糖使心血管死亡危险增加4倍,Abraira C. Oral Presentation. Presented at: 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, CA.,降糖治疗要关注低血糖不良事件,降糖治疗,与高血糖一样，低血糖也会对患者预后产生严重不良影响,低血糖预防三部曲,应激时糖代谢的紊乱及处理,应激状态下高血糖的作用,加重心肌损害，加重泵衰竭,入
16、院时血糖情况影响预后,强化治疗与死亡率 DIGAMI Study 的启示,强化降糖治疗保护缺血心肌发生凋亡,重症患者如何做到适度的降糖？,重症患者强化降糖能否获益,N Engl J Med 2009;360:1283-97.,强化降糖增加重症患者死亡风险,1,1.6,1.4,1.2,0.8,有利于强化降糖,有利于常规降糖,强化降糖组,常规降糖组,0,30,90,60,随访时间（天）,生存概率,1.0,0.7,0.8,0.9,0,P=0.03,829人（27.5%）死亡,751人（24.9%）死亡,重症病人胰岛素强化治疗代谢调整与血糖控制,重症病人胰岛素强化治疗代谢调整与血糖控制,41,1Ada
17、pted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358411. 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593607. 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223232. 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 309329. 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:12791284.,各种降
18、糖药的主要作用位点,42,常用及新型降糖药物的获益与风险,1Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:385411. 2Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910 3Krentz A, et al. Drugs 2008;68:21312162. 4Bosi E, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102,合并心衰的糖尿病的治疗,控制血糖，应注意避免可能加重心衰的药物。 积极处理相关合并症或合并症。ACEI或ARB是治疗糖尿病高血压的一线用药, 利尿剂与受体阻滞剂可以短期、小剂量、联合用药
19、。他汀类药物可作为调脂首选。 对糖尿病心衰的处理原则与对非糖尿病患者基本相同。 如果经ACEI、利尿剂、受体阻滞剂治疗后,心衰症状仍持续存在,可考虑使用地高辛改善临床状况。,TZDs在糖尿病心衰时的应用,TZDs主要不良反应是水钠潴留。其机制: 增加血浆肾素和醛固酮水平,从而使交感神经活性增加,肾排钠减少,水钠潴留; 与胰岛素协同引起动脉扩张,导致钠离子重吸收,进而增加细胞外液量; 间质离子转运的改变、内皮通透性的变化和PPAR介导的血管渗透生长因子表达,也是TZDs引起水肿的可能机制。 有关TZDs对心脏结构和功能影响的几项研究结果仍有争议。,TZDs在糖尿病心衰时的应用,DREAM研究、A
20、DOPT研究均显示,罗格列酮可增加心衰发生率。 PROactive研究也证实,吡格列酮增加心衰风险。 RECORD中期结果提示,罗格列酮增加心血管风险无统计学差异,但充血性心衰风险显著增加。 ADA、ESC/EASD指南指出,心衰和其他心血管疾病患者慎用,心功能NYHA、级心衰患者禁用。 肾衰时,虽然TZDs的代谢不受影响,但由于水钠潴留使心衰风险增加,因此肾衰患者也应慎用TZDs。,双胍类在糖尿病心衰时的应用,双胍类能增加基础状态下葡萄糖无氧酵解,使乳酸水平增加 双胍类在缺氧、缺血、应激等严重心肺疾病情况下易导致乳酸酸中毒 尽管二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年,但患者死亡率高达50%
21、 ADA和EASD指南指出,对于心衰和严重心肺疾病患者,慎用二甲双胍 糖尿病合并心功能不全时,慎用或禁用。,中国2型糖尿病的控制目标,糖尿病心衰患者血糖控制的靶目标确定,1995-2004年,123例来自美国一个心肌病研究中心的严重收缩性心衰合并糖尿病的患者, 随访2年,HbA1c7.0%组生存率明显低于HbA1c7.0%组,1年生存率为70%对93%(P0.01),2年生存率为50%对75%(P0.01)。 单因素分析显示,HbA1c7.0%明显增加死亡风险风险比(HR)=2.6。对年龄、性别、LVEF、阻滞剂和ACEI使用情况等校正后,HbA1c7.0%仍明显增加1年(HR=3.0)和2年
22、的死亡风险(HR=2.3)。 该研究认为HbA1c水平和糖尿病伴严重心衰患者的相关性,发现HbA1c7.0%患者的死亡率增加。 有必要进行大样本的研究。 Am Heart J 2006,151(1)91.e1,Modest Glucose Control May Be Best for Diabetic Patients With Heart Failure,Proportion of Patient Deaths at Two-Year Follow-Up, by HbA1c Quintiles,After adjustment for potential confounders, risk
23、 of death was about 25% lower for patients with modest glucose control compared with patients with higher or lower glucose values.,Hospitalization for HF increased from 13% to 18% with increasing HbA1C quintiles, but this association was not significant after adjustment for confounders.,Modest Gluco
24、se Control May Be Best for Diabetic Patients With Heart Failure Marlene Busko,Different Targets for Different Populations In the 70-year-old heart-failure patient with diabetes, this study suggests that there is little benefit to a glycohemoglobin level below 7.1%.,患糖尿病的心衰患者的药物治疗,糖尿病患者出现心衰时其基本原则与普通心
25、衰相同,来自左心室收缩功能 完全异常病人的研究。 对于相当一部分仍有 部分正常收缩功能的 心衰患者，给药物时 需多加考虑,患心衰的糖尿病患者的药物治疗,需要特别注意治疗糖尿病用药对心衰的影响 双胍类及胰岛素增敏剂禁忌使用,患心衰的糖尿病患者的药物治疗,胰岛素促进释放药物：Sulfonylurea （e.g. glyburide，glipizide， glimepiride）Meglitinide （e.g. repaglinide，nateglinide）其它药物：Incretin modulator（GLP-1类似物，DPP-inhibitor）-glucosidase（acarbose）促
26、泌剂通过阻断胰岛细胞ATP-sensitive钾通道发挥作用。对心肌的钾通道影响不一，对心肌缺血预适应有一定影响。,目前尚缺少关于肠促泌素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、胰淀素(Amylin)类似物在糖尿病合并心衰中应用的研究报告。但值得关注的是,有研究发现心脏有GLP-1受体的存在;动物研究的初步结果提示,GLP-1有改善缺血后左室功能的作用。,糖尿病患者轻度心衰的的药物治疗,治疗性生活方式转变,控制未达标,sulfonylurea,Meglitinide,DPP-i,-GI,+ -GI,+ DPP-i 或 Exenatide,+ sulfonylurea 或Meglitinide,
27、+ DPP-i 或 Exenatide,+ -GI,+ -GI,+ sulfonylurea 或Meglitinide,+ DPP-i 或 Exenatide,胰岛素治疗,控制未达标,危重病人的强化胰岛素治疗,危重患者血糖变化能体现应激反应的强弱。 血糖持续高水平与危重病病情呈正相关。 有越来越多的证据表明,应用胰岛素治疗，在避免低血糖的前提下，维持接近正常的血糖对减轻器官损伤有所帮助。 危重病患者胰岛素治疗能改善葡萄糖毒性,减弱葡萄糖介导的肝脏葡萄糖的合成而降低血糖;能改善脂肪、蛋白质代谢失调,减少脂质分解而降低游离脂肪酸,减少影响碳水化合物代谢。,心衰时胰岛素强化治疗的机制和作用,胰岛素强
28、化治疗能在短时间内使血糖降至正常水平。明显降低重度心衰炎症因子CRP、TNF -的水平,具有明显的抗炎作用。胰岛素强化治疗能明显改善氧代谢。强化治疗能明显升高AHF 患者的PaO2 ,减低PaCO2 ,改善酸碱失衡。强化治疗能明显降低心衰患者的血乳酸,改善酸中毒, 在高血糖危重状态下具有明显的改善组织内氧代谢的作用。胰岛素强化治疗能明显改善重度心力衰竭的心功能。,Shyoko Honiden, et al.Intensive Care Med (2008) 34:881887,胰岛素时机对ICU患者生存率的影响,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素治疗选择的金字塔,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002；3(16)：475492,谢谢！,
