1、自身免疫性肝病的诊治,解放军第一医院传染科周小平,AIH 的概念,自身免疫性肝炎(AIH,autoimmune hepatitis) 原发性胆汁性肝硬化(PBC,primary biliary cirrhosis) 原发性硬化性胆管炎(PSC,primary sclerosing cholangitis) 自身免疫性胆管炎(AIC,autoimmune cholangitis),三个综合征,重叠综合征(overlap syndrome):AIH和PBC或PSC合并存在。 局外综合征(outlier syndrome):AIC与AIH、PBC和PSC有类似表现，是后者的亚型或移行型，称为自身免疫
2、性肝病的局外综合征。 变异综合征：重叠综合征和局外综合征的统称,自身免疫性肝病的共性,发病与免疫有关 临床具有自身免疫病的一些表现 常有多种自身抗体的异常 有肝酶异常；多有高丙种球蛋白血症 诊断要点为症状、自身抗体和肝穿病理 治疗多采用激素和免疫抑制剂 中晚期,预后多不乐观,自身免疫性肝炎（AIH）,总的特点： 以肝实质损害为主要表现。 女性多见，各年龄段，高峰14-60岁。 类似病毒性肝炎症状。 高丙种球蛋白血症。 多种自身抗体。 病理改变以汇管区淋巴细胞碎屑坏死为基本特点的慢活肝。,特殊表现 关节痛：骨科和免疫科； 皮疹：皮科 无症状：健康查体发现肝功能异常 常伴有其它自身免疫病：SLE，
3、干燥综合征，甲状腺炎，溃结等自身免疫病的表现。,自身免疫性肝炎（AIH）,原发性胆汁性肝硬化（PBC） 总的特点 起病隐袭，慢性进展性疾病。 中年女性多见。 早期病人肝内淤胆症状为主：瘙痒和黄疸(部分患者常因瘙痒就诊皮科或神经科)。 中晚期病人有肝硬化、门脉高压的表现。 常伴有其它自身免疫病，如：SS、自身免疫性甲状腺炎、SLE、溶血性贫血和血小板减少性紫癜等。,原发性硬化性胆管炎（PSC） 总的特点 基本同PBC。 男性多见，任何年龄，婴儿和儿童也可见。 特殊之处有：青壮年男性多见，常因胆道感染出现发热，合并溃疡性结肠炎者较多。 自身抗体：多为阴性或低度阳性，典型自身抗体不常见。ANCA可能
4、与PSC有一定关系。,原发性硬化性胆管炎（PSC）的 主要特征,肝内和肝外胆管的自身免疫性肝病 中央性闭塞性肝纤维化 胆汁性肝硬化 与炎症性肠病相关联 男:女=2:1,自身免疫性胆管炎（AIC） 总的特点 具有自身免疫特点的慢性肝病。 女性多见。 自身抗体：ANA（+）,AMA（）,SMA（+）。 实验室检查和组织学：呈淤胆的表现。 AIC 曾被称为AMA阴性的PBC。 目前认为AIC为自身免疫性肝病的局外综合征。,自身免疫重叠综合征,当综合标准提示三种自身免疫性肝病，单项指标缺乏特异性时，提示重叠综合征 “自身免疫性胆管炎”（“AIC”）不是一个独立疾病，应考虑为AMA（-）的PBC，宜按P
5、BC治疗 部分重叠综合征仅系疾病早期表现，以后可呈现某一种自身免疫性肝病 伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制剂加UDCA，前者无效则应撤除，以免产生骨骼脱钙 PBC伴肝炎者可考虑类固醇加UDCA治疗的大规模临床验证,Woodward J, et al. Hepatology, 2001,33:994,重叠综合征的三种可能状态,两种疾病同时存在 存在一种主要疾病，伴有另一种疾病的部分特征 随着诊断及治疗的改变，两种疾病呈连续发展,Vogel A, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2002, 17:5389,主要累及女性 (占所有 病例的75%) 慢性反复性
6、疾病，伴关节痛 自身抗体：ANA 、 SMA 、抗-LKM1等 高丙种球蛋白血症 HLA B8、DR3或DR4抗原阳性 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排除其他肝病 强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗有效,AIH的主要诊断标准,特 征 I 型 II 型 III 型 自身抗体 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA/LP 相关自身抗体 pANCA、抗ASGPR 抗LC1，抗ASGPR ANA、SMA、抗ASGPR 发病年龄 任何年龄 214岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎 白斑、I型糖尿病 与I型一致溃疡性结肠炎、滑膜炎 自身免疫性甲状腺炎 遗传因素 DB1*0301,*040
7、1, HLA-B14,HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)seeP-450 IA2(APS1)P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 注：抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体抗体; 抗LC1：抗肝细胞I型胞液抗原抗体 ; 抗SLA/LP：抗可溶性肝/胰抗原抗体; APS1：I型自身免疫多腺性综合征；pANCA: 抗中性粒细胞胞浆成分抗体; tRNP(Ser)see: 转运核糖核蛋白复合体,表3 自身免疫性肝炎的分类,自身抗体 靶抗原 意义ANA 数种 I型AIH，影响胞核功能 SMA 数种 I型AIH L
8、KM1 P450 IID6 II型AIH（丙型肝炎）抑制P450 IID6 抗SLA/LP 角蛋白(CK) 8及18 III型AIH，隐源性标志物 pANCA 中性粒细胞成分 IG1独特型，功能不明,表 与AIH相关的常见自身抗体,Cgaja A, Dig Dis Sci 1995,40:441,表 肝病患者的血清学自身免疫标志物检测,阳性率（病例比例）肝 病 ANA SMA AMA 慢性丙型肝炎 15%（62/413） 34%（126/366) 0.7%（2/269) 慢性乙型肝炎 14%（7/48） 9%（4/47) 0%（0/270) 急性乙型肝炎 0%（0/10） 74%（63/85)
9、 0%（0/406) AIH 69%（154/223） 80%（174/217) 14%（41/298) 隐源性肝硬化 36%（12/33） 33%（10/33) 18%（12/65) 酒精性肝病 5%（1/19） 13%（2/15) 0%（0/16) 肝豆状核变性 25%（5/20） 25%（5/20) ND 非肝病对照 6%（12/200） 3%（7/228) 3%（26/850),Clifford et al. Hepatology 1995，21:617 Gregorio et al. Clin Exp Immunol 1998，112:472,I型AIH 60例 发病时间（岁） 10
10、25岁及4570岁 相关疾病 10% 免疫球蛋白 IgG 3716IgA 3.7 1.3IgM 1.7 1.1 自身抗体 SMA（%） 100ANA（% ） 33AMA（%） 2 3年后进展为肝硬化(%) 43Johnson et al, Sem Liver Dis, 1991, 11:89,表 I型AIH的临床及免疫学特征,排除遗传性疾病 1-抗胰蛋白酶、血浆铜蓝蛋白、铁蛋白及血清铁 排除病毒性肝炎 病毒性肝炎AE、CMV及EBV等感染 排除酒精性肝病 酒精摄入25g/d 排除药物性肝病 无肝脏毒性药物应用 肝脏损害表现 ALT升高 免疫紊乱表现 球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍 自身抗体
11、 ANA、SMA或抗LKM1：成人 1:80，儿童1:20 组织学改变 AMA阴性表现为界面性肝炎，中重度。无胆道损害，无结节等,表1 AIH诊断标准（必要条件）,AIH国际评分系统（1999IAIHG）的评价,优点：修订后的AIH评分系统更为科学，确诊或疑诊AIH的敏感性达89.8% 缺点：特异性较低 Talwalker等：对137例PBC病人使用新修订的AIH评分系统评分，显示有近20%的PBC病人疑诊为AIH 对那些评分已达AIH确诊或疑诊标准，但常规激素治疗无效者，需行胆管造影术以排除原发性胆管疾病,AIH有向老年性发展趋势 诊断应除外病毒性及药物性肝炎 球蛋白和IgG应高度怀疑本病，
12、阴性亦不能除外 ANA或SMA（+）即应考虑AIH（出现迟于 球蛋白及IgG数月） 治疗首选强的松龙，疗程 2年- 注意副反应：血糖、血钙、感染（TB） 一般不用硫唑嘌呤和环孢素A,柳以健. Medicina, 1998, 35:96,老年人的自身免疫性肝炎,65岁的AIH占总数的17%（20/120） 确诊时间更长（8.5月:3.5月） 最常见急黄肝表现（同非老年组） 疗效大致相仿（同非老年组） 考虑到类固醇类副反应，主张用硫唑嘌呤,老年人的自身免疫性肝炎,Schramm C, et al. Am J Gastroenterol, 2001,96:1587,表 急性发作型和经典型AIH的临床
13、特征,原发性胆汁性肝硬化（PBC）的临床特点,多见于中老年女性（4060岁），男、女之比为1 ： 9 近年发现早期病例年龄相对较轻，但20岁以下病例罕见 相对特异症状：皮肤瘙痒（60%70%）、口干、眼干（70%，可能和同时合并有原发性干燥综合征有关） 肝组织学:小叶间胆管炎及汇管区淋巴细胞聚集是诊断本病的最主要依据,原发性胆汁性肝硬化（PBC）的诊断程序,ALP升高且无其他原因解释者，应测定AMA ALP、GGT升高，同时AMA1：40临床诊断PBC AMA 1：40，但ALP、GGT正常每年复查 ALP、GGT升高且无其他原因解释者，如AMA阴性检测ANA、SMA、Ig等，作肝活检,表 P
14、BC病人中AMA试验方法的比较,方 法 底 物 敏感性1 特异性2免疫荧光 大鼠肾+胃 98% 100%ELISA 重组PDC-E2 95% 98%免疫印迹 小牛心脏线粒体 94% 98%,1Omagarl, et al. J Gastroenterol Hepatol, 1996, 11:610 2Provenzano, et al. Gut, 1993, 34:544,PBC的抗体谱,靶抗原 阳性率(%)AMA M2 85-95 AMA M4 40-60 AMA M9 35 Sp-100 (核点) 30 肌动蛋白 10-20,表 AMA(+)（间接免疫荧光试验）伴生化正常者的随访,病人总数
15、 出现症状 出现ALP/AST 出现症状时间 出现ALT 时间29 24 24/26 117 年 119年(平均5.6年)注：5 例病人死于非肝病疾病,Metcalf, et al. Lancet, 1996, 348:1400,PBC的诊断体会,不一定有明显淤胆（黄疸）不一定有明显肝硬化淤胆和肝硬化常为晚期表现随着早期诊断病例增多和UDCA的有效治疗，“病程短，预后不良”之说已发生 改变,原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断,临床症状与体征：乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现 血清ALP、GGT升高 胆管造影：肝内外胆管狭窄与扩张相间，呈串珠状改变 除外其他原因引起的硬化性胆管炎：胆道
16、肿瘤、结石、创伤、手术、先天性胆管发育异常等 肝组织病理学：有助于PSC诊断、除外其他病因和进行分期,三种免疫性肝病的比较,肝酶学和免疫学检查,ALT和AST的升高较ALP和GGT明显高球蛋白血症，以IgG 明显,ALP和GGT的升高较ALT和AST明显高球蛋白血症，以IgM明显,AIH,PBC,肝酶学类似PBC高球蛋白血症，以IgM明显,PSC,三种免疫性肝病的比较,自身抗体,I型：ANA和/或SMA（+）II型：LKM1（+）（抗肝肾微粒体抗体）III型：SLA（+）（可溶性肝抗原）,AMA：90（+），M2为PBC特异抗体。其它疾病引起的AMA升高不是M2成分。,AIH,PBC,AMA（
17、） ANCA（+）且与胆汁淤积的程度有一定正相关。,PSC,三种免疫性肝病的比较,病理学及影像学,汇管区和小叶间隔周围肝细胞碎片样坏死伴炎症细胞浸润肝小叶炎症界板破坏可出现纤维化和再生结节胆管损伤不如肝 细胞损伤,非化脓破坏性肝内小胆管炎，病变以汇管区为主。人为分为4期：胆管周围细胞浸润胆管增生纤维化肝硬化。有铜沉积于汇管区。病理意义在于判断患者病程进展情况，选择适当治疗药物及评价疗效。,AIH,PBC,肝活检病理较难与PBC鉴别，均为汇管区胆管炎症伴门脉周围炎，晚期可形成肝硬化。但由于本病病理基础为胆管的纤维性变导致管壁增厚、管腔狭窄，多累及整个胆道系统，故ERCP在诊断中有重要意义：肝内外
18、胆管节段性或均一狭窄，出现“枯树枝”或“串珠”样改变。,PSC,三种免疫性肝病的比较,治疗,糖皮质激素：主要药物，但不能阻止病变发展，只能延缓其进程。免疫抑制剂的使用尚有争论，多认为早期与激素联合使用对控制病情活动有益，中晚期疗效不佳。,AIH,PBC,激素和免疫抑制剂治疗无效熊去氧胆酸广泛用于临床，改善病情，延缓疾病进展。,PSC,免疫抑制剂治疗胆酸和抗纤维化治疗肝移植和治疗并发症,PBC PSC AIH 儿童发病 否 是 是 女性 95% 40% 60% HLA B8、DR3 (+) (+) (+) 炎症性肠病（IBD） (-) （+） (-) 自身抗体 AMA ANCA ANA 类固醇应
19、答 (-) (-) (+) 大、小胆管改变 (-) (+) (-)ANCA:抗中性粒细胞胞质抗体 Woodward J, et al. Hepatolgy, 2001,33:9941002,表 AIH、PBC及PSC的比较,重叠综合征的特点,约占自身免疫性肝病的13。 AIH合并PBC与AIH合并PSC发病率基本相同。 重叠综合征与确定的AIH在临床表现、实验室检查和组织学上的不同点，反应了PBC和PSC本身的特点。,一、AIHPBC： AMA阳性 组织学表现出胆管的损伤和破坏 组织学表现出铜的沉积 激素治疗疗效较好 二、AIH-PSC: 合并IBD（炎性肠病） 组织学表现出胆管的损伤和破坏
20、异常的胆管造影表现 激素治疗疗效不佳,自身免疫性肝病和其他自身免疫病,旧观念：自身免疫性肝病可能与某种系统性自身免疫病有关 新观念：自身免疫性肝病是一种独立的自身免疫性疾病，有独特的发病机理、组织学改变、临床表现和免疫学标记。 近年研究表明：细胞免疫是AIH发病的主要免疫机制(肝脏T淋巴细胞浸润和淋巴细胞碎屑样坏死)；体液免疫和循环免疫复合物造成的血管炎和外分泌腺体损害是SLE、SS等系统性免疫病的免疫机制。,临床诊断要点独立疾病(自身免疫性肝病、系统性自身免疫病、变异综合征)仔细鉴别是自身免疫性肝病拟或系统性自身免疫病的肝脏表现,绝对适应证 相对适应证 不需要治疗 血清ALT大于正常10倍
21、症状（乏力、黄疸） 无症状 血清ALT 5倍 血清ALT和/或 球蛋白 轻度界面或汇管区炎症 球蛋白升高正常2倍 低于绝对标准 失代偿非活动性肝硬化 桥接坏死或多小叶坏死 界面肝炎,表 糖皮质激素治疗的适应证,联合治疗 单一强的松治疗 强的松 30mg 1周 60mg 1周 20mg 1周 40mg 1周 15mg 2周 30mg 2周 10mg 维持 20mg 维持 硫唑嘌呤 50mg 维持,表 治疗药物选择,表 治疗结束的效果评价及对策,效果评价 标 准 对 策疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周)血清胆红素及球蛋白正常 停用硫唑嘌呤血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发肝脏组织学正常
22、或仅轻度炎症无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现、肝脏生化检查及 强的松60mg/d或组织学恶化 强的松30mg/d,硫唑嘌呤150mg/d,肝脏酶学检查增加67% 疗程至少一个月出现黄疸、腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量 部分应答 部分临床和生化检查改善 药物减量至标准维持量以防止病情 恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖，严重血 根据副作用的严重度减量或停药细胞减少症，不稳定糖尿病， 以可耐受的剂量维持治疗情绪不稳定，不稳定高血压,治疗程序 方 法 初始药物 强的松2mg/kg/d（最高60mg/d)连续治疗 2周或联合硫唑嘌呤12mg/kg/d 维持剂量 强的松逐渐减量，68周至0
23、.10.2mg/kg/d或5mg/d硫唑嘌呤剂量不变根据治疗反应可每日应用或改隔日应用 停药指征 持续肝活检正常12年在隔日用药期间无复发肝脏组织学检查无炎症表现,表 儿童治疗药物和用法,缺少应答的情况下二线用药或者替换用药: 环孢霉素A（ciclosporin A）; 他克莫司（tacrolimus）; 霉酚酸（mycophenolate mofetil）,单独治疗 急性表现和严重组织学活动（AIH） 无症状的慢性AIH和中度组织学活动 皮质激素，每日1mg/kg 皮质激素，每日2030mg （最大量：每日60mg） （周）12周 逐渐减量（每周510mg) 逐渐减量（每周510mg)每日1
24、0 15mg 每日5 10mg撤出皮质激素后加用硫唑嘌呤 联合治疗 急性表现和严重组织学活动（AIH） 无症状慢性AIH和中度组织学活动皮质激素，每日3060mg（12周） 皮质激素，每日15mg（周） 硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑嘌呤，每日50mg皮质激素逐渐减量（每周10mg） 皮质激素逐渐减量（每周5mg）硫唑嘌呤持续用药 硫唑嘌呤持续用药皮质激素，每日10mg 皮质激素，每日5mg 硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑嘌呤，每日50mg 按生化反应和耐药程度调整硫唑嘌呤用量,图 自身免疫性肝炎的单独/联合治疗,失代偿性肝硬化或者暴发性肝炎：肝移植,单独治疗 皮质激素，每日2.510
25、mg 或 者 硫唑嘌呤，每日50100mg 联合治疗硫唑嘌呤，每日5075mg+皮质激素，每日57.5mg24年后肝 活 检炎症活动消失 炎症活动或肝硬化间断治疗，定期检查 长期治疗复发 无复发撤出后重新治疗 检 查 长期治疗,图 自身免疫性肝炎的维持治疗方案,中药治疗,甘草制剂 小柴胡汤 十全大补汤 六味地黄丸 白芍（帕夫林）,AIH治疗适应证的推荐意见,Cgaja A, et al. Hepatology, 2002, 36:479,ALT10ULN时应开始治疗(I) ALT5ULN且 球蛋白ULN 2次以上者应治疗(I) 组织学具有桥形或多中心坏死时必须治疗(I) 不能满足上述条文者可根
26、据临床判断进行个体化治疗，存在交界性肝炎而无桥形或多中心坏死者并不作为治疗指征（） 非活动性肝硬化、原有伴随疾病或药物不耐受者不宜治疗（） 大多数儿童病人可望获良好疗效（）,成人和儿童AIH应持续治疗，直至缓解，或治疗失败、不完全应答或药物毒性的反应。一旦缓解，即应开始撤除药物（） 儿童AIH应根据临床和实验室结果进行个体化调整，并理解长程治疗的重要性（ ）,Cgaja A, et al. Hepatology, 2002, 36:479,AIH治疗终点推荐意见（AASLD）,有关AIH复发的推荐意见（AASLD),药物撤除时成人和儿童常见复发，故应定期监测ALT、TBil、GGT（） 成人病
27、人如复发超过1次应采用强的松加硫唑嘌呤，或小剂量强的松或单用硫唑嘌呤（）,Cgaja A, et al. Hepatology, 2002, 36:479,熊去氧胆酸是经唯一随机双盲临床试验证明对本病有效的药物。因不能去除病因，因此需要终身治疗或直到肝移植。对于晚期PBC，原位肝移植是唯一有效的治疗方法 ，术后1年的生存率约90%，5年生存率可达80%，10年生存率约70%。,PBC治疗方案,熊去氧胆酸的作用机制,大量的临床资料表明，UCDA治疗PBC效果确切，尤其对黄疸没有出现的早期病人。其作用机制为： 中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏 促进胆汁酸的代谢 抗氧化、抗自由基作用 降低胆
28、管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏,PSC的治疗,本病的药物治疗和PBC基本相同。熊去氧胆酸能够明显降低血清ALP,GGT,转氨酶及胆红素水平，初步研究表明提高剂量可能提高疗效。对于熊去氧胆酸临床疗效不佳者，可考虑加用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂，但是这种联合疗法的确切疗效尚未最后确定。,PSC的治疗,对于合并胆管严重狭窄者，应做活检或细胞学检查并测定CA-19-9等肿瘤标记物，以除外胆管癌；同时应清除胆道泥沙并作气囊扩张。对于反复出现严重狭窄的患者，与气囊括张后短期放置胆道内置架（2-3周）可能会增加疗效。,PSC的治疗,肝移植也是治疗终末期PSC的有效疗法。但应注意，有炎性肠病的PSC患者在肝移植后发生直肠结肠癌危险性并未降低，故仍应定期检测。,重叠综合征的治疗,难以明确的重叠综合征UDCA 必要时且无禁忌证时皮质激素,重叠综合征的防治策略思考,病例显著增多原因分析- 认识提高- 发病率确有显著增高病因及发病机制研究思路- 感染：病毒、 衣（支）原体、细菌等- 药物：- 环境：重点为污染问题治疗研究思路- AIH：更安全的药物（皮质激素以外）- 治疗重叠综合征的有效药物,Thank you!,
