1、热点问题介绍及讨论,北京天坛医院 王硕,共识初稿讨论会精彩片断回顾,热点问题介绍,关于脑血管痉挛的病因关于尼莫地平针剂的使用关于药物剂量的中外差异关于药物治疗的疗程关于药物防治的安全性关于3H治疗的争议,热点问题,关于尼莫地平针剂的使用关于药物剂量的中外差异关于药物治疗的疗程关于药物防治的安全性关于3H治疗的争议,1,关于脑血管痉挛的病因,脑血管痉挛是广泛存在的吗？,已公认,蛛网膜下腔出血（SAH） 自发性 aSAH 创伤性 tSAH,动脉瘤破裂,导致血管壁收缩,CVS的发病机制多途径和复杂,造成早期痉挛的主要因素,造成迟发痉挛的主要因素,血块,Blood vessels in human b
2、rain. A plastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovic & Apuzzo: Neurosurgery 43(4):877-878, 1998.,Small and Large Vessel Vascular Supply,开颅手术很难避免损伤微血管,导致微血块残留于 血管外和脑实质中,专家组调查问卷的结果,您认为脑血管痉挛会发生在以下哪些情况？,脑动脉瘤破裂 100%,颅脑外伤后 93.1%,颅内肿瘤手术 72.4%,其他开颅手术 58.6%,神经血管介入
3、治疗 93.1%,Curr Opin Crit Care. 2003;9:113119. Neurosurgery. 2003;53(1):123135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nurs Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34.,SAH致CVS后的高致死、致残率,SAH后CVS发生率高,血管造影显示的CVS,80 70 60 50 40 30 20 10 0,70,50,17,SAH后CVS发生率,症状性CVS,aSAH后的CVS发生率,颅脑损伤后的CVS发生率,2005年J Ne
4、urosurgery 前瞻性研究，299例颅脑损伤患者 根据不同诊断标准的CVS发生率,45.2%的颅脑损伤患者至少符合CVS的一种诊断标准,J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824.,丁育基等。中华外科杂志。1997，35（9）：522-526 许建强等。中华神经医学杂志。2004，3(6)：442-444 Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23.,开颅术后约有1/41/2的患者会发生CVS重视围术期CVS是降低颅内术后死亡率、改善预后的关键,开颅术后的CVS发生率,Neurosu
5、rgery. 2004 Oct;55(4):779-86,神经介入术后 CVS发生率,夹闭术,栓塞术,CVS是血管内介入治疗的严重并发症，严重影响疗效和预后,Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86,只有大动脉会发生痉挛吗？,正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ）可以定性和定量分析大脑皮层微循环可研究术中大脑的微循环状态,微动脉多节段串珠状改变,SAH： 蛛网膜下腔出血 TCD：经颅多普勒超声,Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317,在SAH早期，就有55.4%的患者已经发生了
6、节段性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1% ( 75.1 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床转归 而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来,2003年Neurosurgery：证实微血管痉挛的存在,强调病因治疗 防重于治,动脉瘤破裂： 尽早明确病因，采用开颅手术夹闭动脉瘤颈或者血管内介入栓塞治疗动脉瘤 其他各类开颅手术及脑血管疾病介入治疗： 尽可能减轻局部血管刺激和损伤，力求止血严密,尽快清除蛛网膜下腔血凝块和术中出血是防止CVS的重要措施 完全清除血块尚属不易，应配合使用其他防治措施,夹闭术,栓塞术,强调血管、神经双重保护,钙超载不仅是血管痉挛的主要机制和最后通路 钙超载也是造
7、成迟发性神经元死亡的主要原因和最后通路,热点问题,关于脑血管痉挛的病因关于药物剂量的中外差异关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于3H治疗的争议,2,关于尼莫地平针剂的使用,关于尼莫地平针剂的使用,尼莫地平注射液,2006年FDA关于“尼莫地平的警告”,特指在美国上市的一种尼莫地平胶囊剂不能经消化道外给药 并非针对尼莫地平注射液,药物的规范化使用至关重要,2007年Neurosurgery 前瞻性、开放、随机试验,预防性血管活性药物治疗对听神经瘤术后听神经和面神经功能的保护作用：一项前瞻、开放、随机的初步研究方法: 30例受试者在术前随机分组- 组1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(2
8、4-48mg/日)和羟乙基淀粉注射液的血管活性药物预防性治疗，用药时间为术前1天至术后7天。尼莫地平注射液的剂量：70kg者为48mg/日- 组2（n=16）未接受术前药物治疗。,Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,开颅术前预防性应用尼莫地平注射液的效果,听神经瘤术前、术中、术后全程应用,预防性应用尼莫地平注射液的研究： 赋予神经外科抗痉挛治疗的几点启示,开颅术前预防性应用尼莫地平注射液优于从术中开始应用，可显著减轻术后神经功能的损伤 痉挛在手术中的发生不可忽视 治疗痉挛早期阻断钙离子内流是治疗的关键 国际研究对尼莫地平注射液的使用剂量达到足量要求,尼莫地平注射
9、液术前、术中、术后应用提供全程保护,Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,意大利卒中防治指南,推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗SAH后的脑血管痉挛,Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.,热点问题,关于脑血管痉挛的病因关于尼莫地平针剂的使用关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于3H治疗的争议,3,关于药物剂量的中外差异,如何界定药物的规范化剂量？,OR,全盘西化,适当改良
10、,尼莫地平防治脑血管痉挛的剂量,理论上应用的剂量？实际能接受的剂量？,发挥抗痉挛作用的剂量是多少？(药品说明书) 国际抗痉挛研究中应用的剂量是多少？ 国人能接受的剂量？如何调整？,说明书中的使用剂量,体重低于70Kg或血压不稳的病人：起始剂量0.5mg/h；如耐受性良好，血压无明显下降时，2小时后剂量可增至1mg/h（2.4瓶）； 体重大于70Kg的病人：起始剂量1mg/h，2小时后如无不适可增至2mg/h（4.8瓶）。,每日24-48mg 持续静脉滴注,摘自尼膜同注射液说明书,说明书中的使用剂量,片剂的抗痉挛剂量为：每次60mg（2片），每4小时1次,日剂量：360mg,摘自尼膜同片剂说明书
11、,为何要持续静脉滴注？,尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度,持续静脉滴注,血药浓度,为何要足量滴注？,尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效,片剂日剂量360mg 生物利用度15.9% 50mg/日 （与推荐的注射液剂量24-48mg/日相符合）,国际抗痉挛研究中的剂量,国际抗痉挛研究均按说明书剂量应用,Neurosurgery,国际循证医学权威机构 Cochrane中心,热点问题,关于脑血管痉挛的病因关于尼莫地平针剂的使用关于药物剂量的中外之别关于药物防治的安全性关于3H治疗的争议,4,关于
12、药物治疗的疗程,CVS的发生具有一定的时程性,迟发性CVS多在SAH发生后35天 出现，710天达高峰，23周后逐步缓解,2006年Neurosurg Rev综述,Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193.,“Duration of treatment with nimodipine originally was 21 days”,默克诊疗手册,“尼莫地平预防SAH后脑血管痉挛 的疗程为21天”,世界上最广泛使用的医学参考书,Youmans Neurological Surgery,全球权威的神经外科学大全Youmans Neurological Surgery
13、最新第5版中明确指出:,尼莫地平用于防治SAH后脑血管痉挛的疗程为21天,热点问题,关于脑血管痉挛的病因关于尼莫地平针剂的使用关于药物剂量的中外之别关于药物治疗的疗程关于3H治疗的争议,5,关于药物防治的安全性,药物安全性是临床关注的重点问题之一,以临床常用的抗痉挛药物尼莫地平为例，其作用机制主要通过阻断钙离子通道而扩张血管，从而发挥抗痉挛作用,低血压？ 再出血？ 脑水肿？,顾虑哪些问题？,对血压的影响,P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991 Springer. Verlag,心率 次/分,尼莫地平注射液(24-48mg/天） 对正常血压患者的外周血压及心率影响很小
14、,临床应用：逐渐增量 监测血压,在静脉使用尼莫地平注射液时，应通过逐渐增量并监测血压， 来尽量减少血压明显下降的不良反应,对再出血的影响,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,临床多年以来的顾虑： 扩血管药物尼莫地平会增加再出血的风险吗？,尼膜同选择性扩张痉挛的血管，故会降低血管内压力，从而减小血管跨壁压梯度，会减少出血 尼膜同只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙超载，故不会扩张血管出血口的平滑肌细胞，因此不增加出血口口径,机制推理是否能被临床循证所证实？,再出血的风险会增加吗？,Cochrane循证医学中心最新分析（2007
15、年7月）,如何从机制上解释不增加颅内压的原因？,减轻神经细胞内钙超载， 减轻脑水肿等继发性病理改变,拮抗脑血管痉挛， 改善灌注不足的血流量,尼莫地平 阻断钙超载,颅内压会增加吗？,热点问题,关于脑血管痉挛的病因关于尼莫地平针剂的使用关于药物剂量的中外之别关于药物治疗的疗程关于药物防治的安全性,6,关于3H治疗的争议,3H疗法,升血压 （Hypertension）扩血容量（Hypervolemia）血液稀释（Hemodilution）,循证医学的证据？ 具体监测指标？ 禁忌症？,2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价,主要结果： 相关的随机、盲法、对照临床试验和样本量很少
16、 扩容治疗既不能改善改善预后，也不能降低继发性缺血的风险 扩容治疗有增加并发症风险的趋势 结论：,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,目前尚无足够证据支持对aSAH患者使用扩容治疗,2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,扩容治疗不能改善预后,2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18;
17、(4):CD000483,扩容治疗可能增加并发症的风险,升压疗法,理论依据：SAH和血管痉挛可伴发不同程度的血管自身调节功能的丧失。当自身调节机制下降或丧失时，血压的提升可以提高（至少在脑的损伤区）CBF，从而改善神经功能损害。,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,升压药物 升压幅度,方法： 对动脉瘤比较安全的患者：不治疗高血压，但也不诱发升高血压 迟发性缺血或高度危险性血管痉挛（如TCD速率快速提升、平均速率高、CTA上确实发现血管痉挛）患者：提高血压。推荐是MAP较术前升高20mmHg。,血液稀释疗法,理论依据：血液稀释可增加CBF 推荐：红细胞压积(HCT
18、)维持在30以上是基于动物试验,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,并发症的问题,没有夹闭或栓塞动脉瘤的再出血 梗塞后出血 心肌缺血或心衰 肺水肿 中心静脉导管并发症 高血压脑病 ,发生率：24%,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,有心血管系统疾病的患者慎用或禁用,苏黎世大学NCU的CVS治疗流程,苏黎世大学NCU的CVS治疗流程（续）,3H治疗 （CVS的二线治疗选择）,CVS症状体征无改善/恶化 减弱3H治疗 加强血管内治疗,血管造影 确认CVS,血管内治疗（球囊成型术、罂粟碱i.a.）,血管内治疗后，CVS复发,血管内治疗禁忌 动脉瘤出血处理不彻底、 脑水肿、脑梗死,血管内治疗无效,低温和/或巴比妥,感谢各位的积极参与和讨论,滴水成河 集思广益,
