1、倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的 指南和临床,中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心力衰竭诊治中心 张健 杨跃进,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自从200
2、年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”,-受体阻滞剂发展史,1894年 - 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 - Ahlquist发现和受体 1958年 - 发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰 1964年 - 心得安上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年 - 欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识,-受体阻滞剂在心衰中的应用历史,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注普萘洛尔改善
3、心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察了扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭,有症状、稳定、LVEF降低 NYHA IIIV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 I B CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 I A,European Heart Journal (2004) 25, 134113
4、62,2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南,在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。推荐强度b级，证据水平C然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。推荐强度a级，证据水平B慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用受体阻滞剂。推荐强度级，证据水平A,- 阻滞剂抗心力衰竭机制,改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF 降低心率延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间 降低心肌耗氧量 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放改善心肌能量代谢 上调受体
5、密度和亲和力 减少氧化应激 有一定的抗心律失常的作用,The Evolving History - Beta-blockade in CHF,CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8,受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验,-Blockers in Chronic Left Heart Failure,The three landmark trials on betablockers in CHF,Beta-Blockers in H
6、eart Failure All-Cause Mortality,B-Blocker-Therapy in CHF,NYHA II NYHA III NYHA IV Ischemic Non ischemic,Effect of beta-blockade on survival in CHF,Level of Evidence A,0 0.5 1 1.5 2,relative Risk and 95%-Interval,CIBIS II MERIT-HF US Carvedilol-program,Established Therapy of Chronic Left Heart Failu
7、re,1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol,Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD),ESC Guidelines,Eur Heart J 2005 AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005),2004 ESC共识
8、阻滞剂治疗心力衰竭,“小量开始, 缓慢加量”美托洛尔控释制剂12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD卡维地洛 （达利全）3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID比索洛尔（康忻）1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维持，不按照患者的治疗反应来定剂量。,传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例如依那普利 1.25-2.5 mg 每日两次通常每隔2-4周剂量加倍，直至 10 mg 每日两次以后再开始使用受体阻滞剂 若您将受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为起始药物，且将获得怎样的结果呢 ?,心力衰竭的起始治疗,C
9、IBIS-III,目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的疗效 入选标准：65岁，NYHA II-III级，EF0.35是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人 先使用受体阻滞剂后使用ACE抑制剂 与先使用ACE抑制剂后使用受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究,ACE抑制剂和受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地使用或增加剂量 与ACE抑制剂相比，受体阻滞剂使用的病人数量更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9.Komajda M et al. T
10、he MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59.Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.,CIBIS III研究的合理性,新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率 主要是死于猝死 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较,CIBIS III研究的合理性,交感神经系统在疾病早期即被激活 RAAS系统则在较晚时期被激活 在病理生理学方面，以受体阻滞剂作为起始治疗药物是合理的 研究以受体阻滞剂
11、或ACE抑制剂作为治疗CHF起始药物具有重要价值,CIBIS III研究的合理性,先使用比索洛尔 (o.d.),先使用依那普利 (b.i.d.),比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d.,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,周,研究结束,1 - 2.5 年,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,周,研究结束,1 - 2.5 年,第一种药剂量递增,第一种药剂量递增,第二种药剂量递增,维持治疗,第二种药维持治疗,22-100 周,16-94 周,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,2.5,5.0,2.5,5.0,*
12、 * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,* = 随访,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,研究设计,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,维持治疗,第二种药剂量递增,第二种药维持治疗,意向治疗 (ITT) 人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,1
13、8,先使用比索洛尔,先使用依那普利,按方案治疗(PP)人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,主要联合终点,无终点事件%,无终点事件%,B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046,B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019,503 498,356 353,265 259,80 73,505 505,389 388,291 277,87 76,月,月,在按方案治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利在意向治疗人群
14、，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利并具有显著性。,处于危险的例数,处于危险的例数,危险降低 3%,危险降低 6%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整个研究期总住院率 (ITT分析),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,277,76,387,289,85,386,无住院比例%,505,505,月,处于危险 的例数,先使用比索洛尔,先使用依那普利t,B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66,危险下降 5%,Willenh
15、eimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整个研究期总死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,368,125,470,379,117,475,B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44,存活率%,月,505,505,先使用比索洛尔,先使用依那普利,处于危险 的例数,危险降低 12%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,单药治疗期末总死亡率 (ITT分析),80,85
16、,90,95,100,0,1,2,3,4,5,6,492,473,458,448,434,254,495,481,463,453,446,234,505,505,B/E 比 E/B 23例 比 32例 死亡 RR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24,存活率%,月,处于危险 的例数,先使用比索洛尔,先使用依那普利,危险下降 28%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,随访1年的总死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,470,368,475,379,505,505,
17、B/E 比 E/B 42例 比 60例 死亡 RR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06,存活率%,月,处于危险 的例数,先使用比索洛尔,先使用依那普利,危险降低 31%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,CIBIS-III,结论：在总死亡和住院的联合终点方面，先用比索洛尔不劣于先用依那普利2组安全性比较无明显差别，先用比索洛尔不应成为问题 随访1年总死亡率较先用依那普利显著下降 CIBIS-III提示医生可以根据患者的情况选择先用比索洛尔或依那普利,阜外心血管病医院心力衰竭监护病房 144例中重度
18、心力衰竭患者有创血液动力学监测下的治疗与临床资料的浅析,144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征,例数 144 年龄 51.3 13.6 性别 男112 （77.8）女 32 （22.2） 诊断 扩张型心肌病 73 50.7缺血性心肌病 32 22.2瓣膜性心脏病术后 17 11.8其他 22 15.3%,144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征,NYHA分级II 8.3 % III 37.5%IV 54.2% 血压 收缩压 108.4 19 mmHg舒张压 71.5 17 mmHg 心率 82.8 17.3 bpm,144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征,胸片肺淤血或水肿 64.6% 心脏
19、超声 LA 45.3 10.7 mm LV 67.0 13.0 mmEF 33.8 12.4 mmPAP 39.0 17.2 mmHg,144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征,144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征,治疗药物 利尿剂 100% 地高辛 100% ACEI 72% 受体阻滞剂 （131例）91% 安体舒通 100% 硝普钠或硝酸甘油 100% 多巴胺或多巴酚丁胺 100%,治疗前后有创血液动力学指标的变化,13例未使用患者分析,风心病术前 2例 房颤伴长间歇 1例 III AVB 1例 急性左心衰 2例 哮喘 2例 肺动脉高压 1例 心动过缓 2例 心脏移植术前 2例,受体阻
20、滞剂使用情况,监护室中应用-受体阻滞剂的经验监测,出入液量严格保证使用-受体阻滞剂初期负平衡必须出量入量（每日多时间段统计） 体重晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全天的出入量情况。 血压和心率心率55次/min ，血压90/60mmHg (特别注意较基础血压和心率下降的程度)二、三度房室传导阻滞应将-受体阻滞剂减量或停用,恰当掌握受体阻滞剂,心衰加重 心衰减轻,受体阻滞剂加重心衰,静脉血管活性药物 利尿剂 ACEI, 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到 受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效， 可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟 交感活性作用
21、有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然 在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡 和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定,-阻滞剂治疗严重心衰,Background: Vicious Circle of Ischemia and an AHF attack,Ischemic heart disease,Acute heart failure,Ischemia attack,Chronic Heart Failure,Objective,To investigate whether
22、 the treatmentof introvenous beta-blocker infusion on the improvement of cardiac ischemia may further improve the acute heart failure so as to find a method in the management of this severe condition,Selection of Patients,patients with IHF and LVEF 45%. The patients are undergoing an acute aggravati
23、on Typical symptoms of acute left heart failure with or without pulmonary edema. Each patients must has an ischemic evidence of ECG changes. The BP and HR are increasing during the AHF onset. Not well responded to the routine treatment of AHF, including diuretic and vasodilatation agents,Methods,Met
24、oprolol intravenous infusion Dosage：Titrate from low dose1-5mg per time，up titrate to 20mgOral administration after symptoms were relieved Pay close attention to the HR, BP, ST segment changes,Characteristic before AHF attack,Basic diseases of Patients,Characteristics at onset of AHF,The characteris
25、tic after AHF attack,Safety,Among the 15 treated patients, there were no patients aggravated or progress to death.,Case 1,Patient characteristics at admission and treatment response： Male patient, 74 yrs old History of OMI for 7 yrs（inferior and anterior wall) Present illness: in recent years, the p
26、atient has suffered from excertional chest pain and nocturnal paraxysmal dyspnea with heavy sweating and white foam sputum several times. This time he is reenter the hospital for the reason again. PE: BP 120/80 mmHg，rales can be heard at lower lungs of both side, HR 80 bpm，no murmurs can be heard； U
27、CG：LA 54 mm、LV 67 mm、LVEF 38%,Case 1,Initial Diagnosis Ischemic cardiomyopathy，OMI (anterior and inferior wall) ， Cardiac dilatation, Cardiac function: NYHA IVDiabetes (2 type) After routine treatment of CHF and ischemia, the symptoms were relieved significantely.,Case 1,Acute onset of heart failure
28、In the morning at the fourth day after breakfast, the patient suffered severe dyspnea and orthopnea with sweating heavily again. Rales can be heard at all field of both lungs.BP 145/65 mmHg，HR 96 bpm；ECG：ST segments significantly depressed in V5-V6，I、aVL leads； V1-V3，AVR elevated Chest X-ray showed
29、pulmonary edema.,Treatments： Routine treatment of acute heart failure with high doses of frusemide, nitroglycerin, nitroprusside, morphine etc. However the patients symptoms did not improve in about half an hour. Metoprolol was given to patients by intravenous infusion at a total dose of 15mg within
30、 15 minutes；,Case 1,After 30 minutes, HR was lowered to 70 bpm, the symptom of dyspnea was significantly relieved. Rales in both lungs were also diminished. ST segments was returned and become an LBBB. Chest X-ray at the second day showed pulmonary edema of both lungs was significantly abatement .,C
31、ase 1,Case 1,Fig.1 AHF on set followed by ischemia attack,Case 1,Fig.1 AHF relieved after introvenous beta blocker combined with standard administration,Experiences of Treatment,Possible mechanism：Vacious circle of myocardial ischemia to heart failure Careful judgment and observation on the followin
32、g criteria：BP, HR and ECG changesSymptoms of dyspnea, sweating, temperature of extremities,Cautiousness/contraindication,No evidence of myocardial ischemia II-IIIAVB HR 60 bpm，judge based on the changes between basic HR SBP 90 mmHg， judge based on the changes between basic BP level Cardiogenic shock
33、,Conclusion,When a stable CHF patients is suffered from a acute heart failure attack followed by an ischemia on set. If the patient respond to the standard treatment not well, we can consider to deal with intravenous beta blocker. Because the key reason is an ischemia on set. The management will stop the heart failure/ischemia vicious circle. At same time, the medication is safely.,心衰时应用-受体阻滞剂的注意事项, 在利尿剂 ，ACE抑制剂（洋地黄）的基础上使用 选择具有脂溶性和-受体阻滞作用而无内源性拟交感作用者 从小剂量开始，逐渐加至靶剂量 在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算。 用-阻滞剂后出现心动过缓的问题,谢谢大家！,
