1、流行性出血热 (EHF),北京中医药大学传染病学教研室,关于病毒性出血热的分类，尚无统一认识。目前世界各国或地区所发现的出血热均有两个特征：一是病原体均为病毒，并具有传染性：二是以高热，出血与低血压现象为主要临床表现，为一动物源性急性传染病。本类疾病目前已有13种之多。,1970年Casals等根据传播途径，即：蜱媒、蚊媒、动物源性及传播途径末明者四类，提出病毒性出血热的分类，在流行病学上有其实用价值。 1959年CMOPOHEB根据出血性肾病肾炎的病理变化和临床表现，将出血热分为两类：一类是以典型的和特有的肾损害特征的归纳为有肾综合征出血热，如出血性肾病肾炎、流行性出血热，朝鲜出血热、玻利维
2、亚出血热和阿根廷出血热等；另一类为临床上缺乏典型的肾脏损害，称为无肾综合征出血热，如几种蜱媒和蚊媒出血热以及马尔堡病、埃波拉出血热等，我国蜱媒新疆出血热即属此类。 1982年世界卫生组织，把我国的流行性出血热、朝鲜出血热、及发生在欧洲的流行性肾病或流行性肾炎等，统一定名为肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），现我国多仍沿用流行性出血热的病名。,出血热的分类,流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever， ehf)又称为肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome
3、s，HFRS)，是由流行性出血热病毒引起的以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病，其临床表现轻重不一，复杂多变，以发热、出血与肾脏损害为主要特征，典型临床经过可分为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期五期。,目前已有32个国家出现HFRS疫情，其中29个国家至1995年末累计报道130万例，其中中国117万例，占世界报道数的90%以上。,【病原学】,1976年韩国学者李镐汪首次从黑线姬鼠体内分离到本病病毒，现称汉坦病毒（HTNV）。 1981年我国宋干及严玉辰等分别从黑线姬鼠中分离出汉坦病毒。随后，首次于当年由我国家鼠型爆发疫区的褐家鼠中分离到家鼠型HFRS病原（R22株）。几乎在同时，李
4、镐汪等亦分离到家鼠型HFRS病毒，称汉城病毒（SEOV）,流行性出血热病毒（EHFV）属布尼亚病毒科（Bunyaviridae），汉坦病毒属（Hantavirus，HV），现统称汉坦病毒（HV）。 本病毒为有膜RNA病毒，形态有圆形，卵圆形和长形三种，70210nm,平均为122nm ，病毒核心为RNA和核壳，外层为脂质双层包膜，表面是糖蛋白。,根据病毒抗原性的不同以血清学方法将汉坦病毒分为8型：,型是汉滩病毒（Hantaan virus HTNV），病毒分离来自韩国的黑线姬鼠，主要宿主动物是姬鼠，又称野鼠型。病情属重型。 型是汉城病毒（Seoul virus SEOV）病毒分离来自韩国汉城褐
5、家鼠和日本实验室大鼠，主要宿主动物是褐家鼠，又称家鼠型，病情属中型。 型是普马拉病毒（Puumala virus PUUV），病毒分离来自芬兰棕背鼠，主要宿主动物是欧洲棕背，又称型，流行于北欧地区。病情属轻型。 型是希望山病毒（Prospect Hill virus PHV），病毒分离来自美国草原田鼠，主要宿主动物是美国田鼠，又称田鼠型，但迄今未见致病。 以上4个血清型已被WHO认定。,贝尔格莱德-多布拉伐病毒（Belgrade-Dobrava Virus），流行于巴尔干半岛南斯拉夫等国，病情属重型。 泰国病毒（Thai virus Thaiv），病毒分离来自泰国的板齿鼠。 索托帕拉雅病毒（T
6、hottapatayam virus TPMV），病毒分离来自印度的臭鼩。 莫尔托-卡尼翁病毒（Muerto-Canyon virus），病毒分离来自美国鹿鼠，主要宿主动物是鹿鼠。 1993年起在美国西南部流行，以肺部损害为主，临床表现类似成人呼吸窘迫综合征，称汉坦病毒肺综合征（Hantavirus pulmonary syndrome HPS），病死率60%以上。也称HPS病毒。以上血清型WHO尚未被认定。,我国流行的主要是型（野鼠型）及型（家鼠型）。 本病毒对脂溶剂敏感，乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳，去氧胆酸盐等均可灭活。一般消毒剂及戊二醛也可灭活。在pH5.0以下，温度601小时，紫外线
7、照射30分钟可使之灭活。,病毒颗粒的多形性特征以及表面上的特殊方形栅格亚单位排列，这种排列从未在其它动物病毒中见到。箭头示一个椭圆形颗粒从中间部断裂的情况。117193,EHF V,EHF病毒呈圆形，椭圆形，染色穿透的和未穿透的病毒颗粒。病毒颗粒表面上的栅格状结构亚单位显而易见，颗粒常常出现断裂（所示），病毒表面有约6nm长的纤突伸出。图40136782。,EHF V,EHF V,感染细胞间隙里的大量病毒颗粒和它们的多形态。图示大量病毒颗粒被感染细胞释放到细胞外病毒形态特征是： 其大小和形状呈多形性，大小差别悬殊，由78-210nm不等，平均直径约122nm。 一个成熟的病毒颗粒由以下结构组成
8、：由双层单位膜组成的病毒外膜（包膜），外膜上附有无数短而不规则的纤突，外膜内包着螺旋珠样的病毒核蛋白成分。病毒群体内常常可见到 。,【流行病学】,主要传染源是鼠类，黑线姬鼠为农村的主要传染源，而褐家鼠则是城市的主要传染源，病人作为传染源的作用并不重要。目前发现世界上已有近200种陆栖脊椎动物自然感染该病毒。,一、传染源,一般认为病毒随疫鼠的唾液、尿、粪便排出，可以通过直接接触(伤口)、呼吸道、消化道、胎盘及虫媒(革螨、恙螨)等多种途径传播。,二、传播途径,人群普遍易感，发病以成人居多，多为显性感染，感染后可获持久的免疫力。,三、易感人群,本病流行较广，主要分布于欧亚两大洲，包括中国、朝鲜、日本
9、、原苏联、苏格兰、丹麦、瑞典、挪威、荷兰、波兰、捷克、斯洛伐克、匈牙利、罗马尼亚、保加利亚、南斯拉夫、希腊、瑞士、比利时、英国和法国等。我国于30年代初开始流行于黑龙江下游两岸，以后逐渐向南、向西蔓延，近年来几遍及全国各地。,（一）地方分布,四、流行特征,根据地区分布特点，可分为林间湿草型、河湖低洼型和水网稻田型等。根据宿主种类及其血清型的不同可分为野鼠型是由汉坦病毒（I型病毒）引起 、家鼠型由汉城病毒（型病毒）引起及混合型等；,本病全年均有散发，但有明显的季节性。野鼠型以秋冬季（10 12月）为多，部分地区57月还有小流行高峰；家鼠型以春夏季（35月）为主。,（二）季节分布,各年龄组均可发病
10、，但以青壮年为主，儿童发病者极少见。男性多于女性，野外工作人员及农民发病率高。发病后血清抗体在2周可达高峰，持续时间较长，感染后可获终身免疫。,（三）人群分布,【发病机制】,发病机理尚未完全阐明，一般认为与病毒的入侵及机体的异常免疫反应有关。病毒侵入人体后可随血流侵袭全身的小血管及毛细血管内皮细胞，在其中繁殖，造成小血管和毛细血管的损伤，出现充血、水肿及出血等；同时病毒释放的抗原与机体产生的特异性抗体结合形成大量的免疫复合物，沉积于肾、血管壁等处在补体的参与下引起相应器官和组织的炎症和损伤，如血管通透性增高、血浆外渗等，最终导致低血压、出血、肾衰等各种临床表现。,出血热病毒广泛分布于人体多种脏
11、器和细胞，特别是免疫器官和细胞，病毒感染为始动因素，致敏感细胞功能及结构损害，同时激发了机体的免疫应答，这对清除病毒保护机体是有利的，但同时也可引起轻重不一的免疫病理反应而出现组织损伤如 型等变态反应，最终导致肾、心、脑、脑垂体、肝、胰等许多脏器损害或衰竭。,【病理】,基本的病理改变为全身小血管和内皮细胞的肿胀、疏松、坏死、崩解，引起血浆外渗和出血。全身各组织和器官均可出现类似病变，导致许多脏器损害和功能衰竭，其中以肾、心、脑垂体等最为突出。,女,27岁,发病后一周死于肾衰竭,死后尸检肺组织以105福尔马林固定,石蜡切片,HE染色。（A）肺水肿,肺泡扩大;（B）细支气管壁粘膜上皮细胞坏死脱落掉
12、入管腔;（C）肺泡壁上皮细胞部分坏死.,E H F,患者死亡后尸检脑图像流行性出血热患者尸检所见,大脑脑回血管普遍扩张,充血(所示),E H F,【临床表现】,潜伏期为 460 天，以 2周最多见。,典型临床表现可分为五期,发热期 低血压休克期 少尿期 多尿期 恢复期,主要表现为全身感染中毒症状及小血管中毒性损害。骤起高热，畏寒，于24天内达高峰，一般持续57天。特征性表现为头痛、眼眶痛、腰痛（三痛症），颜面、颈、上胸潮红（三红征），球结膜、咽部、舌质充血鲜红或出血（粘膜三红征）。常伴有纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状或嗜睡谵妄、抽搐、意识障碍。腋下、后背部皮肤点片状出血，有时呈条索状
13、或抓痕样。,一、发热期,急性期的EHF患者的面部图像,女,25岁,发病后第三天,面部充血,潮红,眼球结膜,鼻粘膜,口腔粘膜和牙龈明显出血。,E H F,一个典型的斑块状出血流行性出血热患者，女，24岁，发病后第四天，右小腿膝下内侧呈斑块状出血，内踝处为输液处皮下出血，左脚足背淤血肿胀。,E H F,眼结膜出血流行性出血热患者，男，34岁，发病后第二天，左眼球结膜明显出血。,E H F,发热期伴有明显出血的EHF病人流行性出血热患者，男，20岁，发病后第三天，口腔，粘膜，牙龈明显出血。,E H F,胸壁皮肤呈搔抓出血流行性出血热患者，女，31岁，发病后第四天，面部，躯干，四肢及内脏器官均出血，图
14、片显示为胸壁皮肤搔抓出血（所示）,E H F,左上肢呈明显的融合片状及点状出血,E H F,多出现于第46病日，热退病情反而加重是本期的特点。呈中毒性内失血浆性低血容量性休克，属于感染中毒性休克。血压下降、脉搏增快、呼吸急促、面色与口唇苍白或紫绀、肢端发凉、少尿。如休克持续过久，可引起DIC、脑水肿、呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭等（多脏衰）。,二、低血压休克期,本期与低血压休克期无明显界限，部分患者不经过低血压休克期而直接进入少尿期。多出现于第58病日，持续约25日。出现少尿、无尿；渗出血浆和体液回吸收致血液稀释而出现高血容量综合征；代谢性酸中毒。,三、少尿期,出现于第1012病日。每日尿量
15、增至2000ml即进入多尿期，如未超过3000ml则无此期，可持续2周。在早期尿量虽增多但氮质血症不减甚或继续上升（非少尿性肾衰）。此期如不及时补充水电解质，易发生“继发性休克 ”，低钠血症、低钾血症。,四、多尿期,经过多尿期，尿量降至2000ml，血尿素氮、肌酐降至正常为进入此期的标志。一般在病程的34周开始，尿量逐渐回至正常，症状逐渐消失，食欲增加，体力恢复。,五、恢复期,【实验室检查】,（一）血常规 血白细胞增高可达（1530） 109/L 或更高，以中性为主，第12病日始有异型淋巴细胞。,一、常规检查,（二）尿常规检查 第二病日即可出现蛋白尿，一日内蛋白量变化很大，如突然出现大量蛋白尿
16、有诊断意义。可有血尿和管型尿。少数患者尿中出现膜状物。,E H F,异常淋巴细胞明显增多，可见1. 浆细胞型；2.单核细胞型；3.幼稚细胞型。,大多在低血压期即开始有血尿素氮增加，少尿期及多尿期达高峰以后逐渐下降；二氧化碳结合力多降低。血钠、氯、钙有不同程度的降低；少尿期血钾多升高，其它期可有不同程度的降低；约半数患者出现血清转氨酶（ALT、AST）升高，少数伴有其它肝功能改变。,二、血液生化检查,发热期即有束臂试验阳性，血小板减少；有DIC时则有相应的凝血机能障碍表现。,三、凝血功能检查,血清特异性抗体IgM阳性 聚合酶链反应（PCR）检测病毒基因极敏感，阳性率高。,四、特异性实验室检查,【
17、诊断与鉴别诊断】,（一）流行病学资料 在流行地区、流行季节，最长潜伏期内有疫区逗留史或直接、间接与鼠类或其粪便有接触史。,一、诊断,（二）临床表现 有发热、出血、肾功能损害三大主症及五期临床经过。,（三）常规检查 外周血早期出现异型淋巴细胞（7%）与血小板减少；尿蛋白于短期内急剧增加，如见膜状物及包涵体多可明确诊断。,（四）病原学检查 血清特异性抗体IgM阳性；血或尿标本病毒抗原或病毒RNA阳性。,（一）发热期应与上呼吸道感染、流感、流行性脑脊髓膜炎、钩端螺旋体病、败血病、疟疾等疾病相鉴别。,二、鉴别诊断,（二）低血压休克期应与中毒型菌痢、休克型肺炎等相鉴别。,（三）出血倾向明显者应与血小板减
18、少性紫癜等相鉴别。,（四）以急性肾衰少尿为主要表现者应与急性肾小球肾炎及其它原因引起的肾功能不全相鉴别。,【治疗】,与其它病毒性疾病一样，在治疗上尚无根本性突破。总的原则是“三早一少”，即“早诊断、早休息、早治疗及少搬动”。把好休克、出血、肾衰和继发感染四关。,抗病毒 调整免疫功能 注意水电解质平衡 预防休克。,一、发热期的治疗,主要是,（一）抗病毒 利巴韦林及干扰素对出血热病毒有一定的抑制作用可试用；,（二）免疫疗法 可试用特异性免疫核糖核酸、高效价免疫球蛋白、胸腺肽等。,（三）液体疗法 应鼓励患者多进高热量高维生素饮食， 适当补充液体，使每日尿量维持在1500 ml以上。如有血液浓缩现象，
19、可适当给予低分子右旋糖酐或706代血浆或新鲜血浆。,主要是抗休克，力争稳定血压，预防重要脏器功能衰竭。,二、低血压休克期的治疗,迅速扩容；纠正酸中毒；如血压仍不回升，可酌情使用多巴胺、间胫氨等血管活性药；有心衰表现可给予西地兰等强心剂；使用地塞米松或氢化可地松等糖皮质激素；必要时还可考虑应用抗凝治疗。,主要是防止或减轻肾衰、预防并发症。,三、少尿期的治疗,应严格限制入液量，入量= 出量+500ml； 应用呋喃苯胺酸等利尿剂； 利尿无效可口服20%甘露醇或50%硫酸镁或中药导泻； 有条件者可采用血液透析； 必要时可紧急放血。,增加营养，注意水电解质平衡，预防继发性休克及低钠、低钾血症。,四、多尿期的治疗,注意休息 加强营养 适当活动,五、恢复期的治疗,腔道大出血 急性心衰肺水肿 呼吸窘迫综合征 各种继发感染等,六、积极防治并发症,如：,【预防】,应加强疫情监测，注意灭鼠、灭螨，注意个人防护，不直接接触鼠类或其排泄物。疫区内高危人群可接种疫苗。,目前国内已研制成功多种出血热灭活疫苗，有沙鼠肾细胞HTN型疫苗、地鼠肾细胞SEO型疫苗和乳鼠脑纯化HTN型疫苗等。 疫区流行病学试验近期保护率：地鼠苗97.63%，上海沙鼠苗94.07%，天元沙鼠苗100.00%，鼠脑苗96.00%。,Thanks,
