1、,肾综合征出血热Hemorrhagic fever with renal syndrome武汉大学人民医院感染科杨丽华,一、概 述,肾综合征出血热是病毒引起的自然疫源性疾病。1982年世界卫生组织（WHO）定名为肾综合征出血热（HFRS）。 鼠为本病主要传染源。 本病的主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害。 临床上以发热、休克、充血出血和急性肾功能衰竭为主要表现。 中华人民共和国传染病防治法规定的乙类传染病。,自然疫源性疾病的概念,若干种动物源性传染病(动物作为传染源的疾病)，如鼠疫、森林脑炎、兔热病、蜱传回归热、钩端螺旋体病、恙虫病、肾综合征出血热、乙型脑炎、炭疽、狂犬病、莱姆病、布
2、鲁氏菌病等，经常存在于某地区，是由于该地区具有该病的动物传染源、传播媒介及病原体在动物间传播的自然条件，当人类进入这种地区时可以被感染得病，这些地区称为自然疫源地，这些疾病称为自然疫源性疾病。这类疾病的病原体能在自然界动物中生存繁殖，在一定条件下，可传播给人。,肾综合征出血热与出血热的关系,肾综合征出血热是出血热的一种。 出血热（Hemorrhagic fever）不是一种疾病的名称，而是一组疾病，或一组综合征的统称。这些疾病或综合征是以发热、皮肤和粘膜出现瘀点或瘀斑、不同脏器的损害和出血，以及低血压和休克等为特征的。引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同的病毒科（后表）。 目前在我国已发现
3、的有肾综合征出血热病毒、新疆出血热病毒和登革病毒出血热。,人类出血热病毒及其所致疾病,肾综合征出血热（以下简称出血热）是病毒性出血热的一种，该病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属，是经啮齿动物传播的一种自然疫源性传染病。该病在我国流行范围广，病死率高，危害较大，是国家重点防治的传染病之一。近几年，城乡轻型家鼠型出血热病例有所增加。,肾综合征出血热的发现,据研究，汉坦病毒可能已在老鼠身上存在数千年之久，只是近几十年才被发现。1825年、1913年在俄国的乌兹别克及远东地区就有出血热的记载。19311944年在我国黑龙江、吉林等地的侵华日军中，常发生一种以发热、出血和肾脏损害为主要特征的传染病，病死率高达
4、30，被命名为流行性出血热。上世纪50年代，驻朝鲜的美军和我国内蒙古、陕西局部地区也发生过该病。,1978年，韩国学者从汉坦河野生的黑线姬鼠体内分离出一种病毒，命名为汉坦病毒，所致疾病称为姬鼠型或型出血热。1980年，他们又从汉城轻型出血热流行区内的褐家鼠体内分离出一种汉坦病毒，称为汉城病毒，所致疾病称为家鼠型或型出血热，1981年我国学者也分离出这两种病毒，并迅速确定河南、山西、山东等数省有家鼠型出血热。1982年，WHO将流行性出血热命名为肾综合征出血热（HFRS）。,全国法定传染病报告时间 发病数 死亡数 2005年 20877例 271例 2006年 15098例 173例 2007年
5、12月 1721例 21例,二、病原学,病原学,属布尼亚病毒科 Bunyaviridae 的汉坦病毒属，负性单链RNA病毒，圆形或卵圆形，双层包膜，基因RNA可分为三个片段。,病原学,血清学分型，至少可分为11型，前4型经WHO认定： 1型汉滩病毒 野鼠型 Hantann Virus 2型汉城病毒 家鼠型 Seoul Virus 3型普马拉病毒棕背鼠型 Puumala Virus 4型希望山病毒田鼠型 Prospect Hill Virus我国流行的主要是1型和2型，前者毒力强，感染后病情重,病原学,抵抗力： EHFV对乙醚、丙酮、氯仿脂溶剂和去氧胆酸盐敏感，不耐热和酸，560C 30分钟或1
6、000C 1分钟灭活，对紫外线、酒精、碘酒敏感。,病原学,病毒颗粒示意图,病原学,侵入细胞间隙的病毒颗粒,三、流 行 病 学,宿主动物和传染源,主要是小型啮齿动物、包括姬鼠属（主要为黑线姬鼠）、大鼠属（主要为褐家鼠、大白鼠）、鼠（棕背、红背）、田鼠属（主要为东方田鼠）、仓鼠属（主要为黑线仓鼠）和小鼠属（小家鼠，小白鼠）。,宿主动物和传染源,我国已查出53种以上动物可自然携带本病毒，除啮齿动物外，一些家畜也携带EHFV，包括家猫、家兔、狗、猪等，证明有多宿主性。这些动物多属偶然性携带，只有少数几个鼠种从流行病学证明为本病的传染源，其中在我国黑线姬鼠为野鼠型出血热的主要宿主和传染源，褐家鼠为城市型
7、（日本、朝鲜）和我国家鼠型出血热的主要传染源，大林姬鼠是我国林区出血热的主要传染源。至于其它携带本病毒的鼠类在流行病学上的作用，有待进一步观察研究。,黑线姬鼠,黑线姬鼠,褐家鼠,褐家鼠,传播途径,主要传播为动物源性，病毒能通过宿主动物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接传播是人类感染的重要途径。,传播途径是多途径的,1接触传播 由带毒动物咬伤或感染性的鼠排泄物直接接触皮肤伤口使病毒感染人。 2呼吸道传播 以鼠排泄物尘埃形成的气溶胶吸入而受染。,3消化道传播 经受染鼠排泄物直接污染食物吃后受到感染。最近有报告在实验动物进行经口喂以带EHFV的食物感染成功的例据。,4虫媒传播 我国已查见革螨人工感
8、染后一定时间内可在体内查到病毒，并可经卵传代，从恙螨也可分离到EHFV，因此螨类在本病毒对宿主动物传播中可能起一定作用。,5垂直传播 我国曾报告从孕妇EHF病人流产的死胎肺、肝、肾中查见EHFV抗原，并分离到病毒，及在胎儿上述器官组织查见符合EHF感染引起的病理改变，均表明EHFV可经人胎盘垂直传播。甚至在自然界捕捉的带毒怀孕黑线姬鼠和褐家鼠中可发现有类似垂直传播现象。,易感人群,一般认为人群普遍易感，隐性感染率较低，在野鼠型多为34%以下；但家鼠型疫区隐性感染率较高，有报告为15%以上。一般青壮年发病率高，二次感染发病罕见。 病后在发热期即可检出血清特异性抗体，1-2周可达很高水平，抗体持续
9、时间长。,流行特征,病型及地区分布,主要分布于亚洲，其次为欧和非洲，32个国家和地区，我国疫情最重。 正常人群血清中发现EHF血清型病毒抗体的地区遍及世界各大洲，许多国家和地区沿海港口城市的大鼠（多为褐家鼠）自然携带EHFV抗原及/或抗体，表明它们具有世界性分布，特别是在沿海城市大鼠中扩散传播，因此已成为全球公共卫生问题。,我国为重疫区，国内大部分省、自治区和直辖市都有本病发生，年发病4万6万例，病例数占全世界的90。在我国流行已有余年历史，累计病例已近万，农村发病率比城市高，但城镇居民患病比较重，死亡率高于农村。 本病男女老幼均可感染，尤以2050岁青壮年发病居多。,流行病学,EHF病人世界
10、分布趋势,10%,5%,1%,不同省市出血热发病人群构成比,新疆,西藏,四川,贵州,海南,广东,广西,云南,河南,江苏,安徽,湖北,台湾,福建,江西,湖南,宁夏,山西,陕西,辽宁,上海,天津,黑龙江,山东,青海,甘肃,北京,河北,浙江,吉林,内蒙古,重庆,1,无发病,黑线姬鼠及褐家鼠,黑线姬鼠,我国不同省市出血热疫区分布,新疆,西藏,四川,贵州,海南,广东,广西,云南,河南,江苏,安徽,湖北,台湾,福建,江西,湖南,宁夏,山西,陕西,辽宁,上海,天津,黑龙江,山东,青海,甘肃,北京,河北,浙江,吉林,内蒙古,重庆,褐家鼠,大林姬鼠,2005年我国出血热地区分布,年龄分布,季节性,全年散发，野鼠
11、型发病高峰多在秋季，从10月到次年1月，少数地区春夏间有一发病小高峰。家鼠型主要发生在春季和夏初，从3月到6月。其季节性表现为与鼠类繁殖、活动及与人的活动接触有关。,2000-2005全国出血热月分布,四、发病机制与病理解剖,发病机制 ( Pathogenesis ),（一）病毒直接作用 （二）免疫作用 （三）各种细胞因子和介质的作用,休克 ( shock ),休克的发生机制：原发性休克血浆外渗性低血容量性休克。血管通透性增加血浆外渗 原发性休克血容量下降 低血容量性失血浆性休克DIC的发生继发性休克大出血、继发感染、多尿期水与电解质补充不足。,出血 (bleeding),血管壁损伤 血小板减
12、少和功能障碍 肝素类物质增加 DIC,急性肾功能衰竭 (acute renal failure),肾血流不足 免疫损伤 肾间质水肿和出血，肾小球微血栓及缺血、坏死 肾素血管紧张素激活 肾小管被蛋白和管型所阻塞,炎症介质细胞因子,病理解剖 ( Pathology ),（一）血管 （blood vessel）：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死基本病变 （二）肾脏 （kidney）：皮质苍白、髓质暗红，极度充血、出血和水肿 （三）心脏 （heart）：右心房内膜下出血 （四）脑垂体 ( pituitary gland）：前叶充血、出血和坏死 （五）后腹膜（peritoneum）和纵隔（mediasti
13、na)有胶冻样水肿,病理解剖,颅内出血,尸检所见，腹膜后血肿,尸检所见，肿大的肾脏,肾综合征出血热肾功能衰竭（B超）,五、临床表现( Clinical findings ),临床表现( Clinical findings ),潜伏期 (incubation period )446天（714天）； 典型病例有五期经过； 不典型和轻型可有越期现象； 重者可有两期或三期重叠；,（一）发热期 ( Febrile period ),1、发热：(fever)热度：高热，热度，病情；热型：稽留热和弛张热多见；热程：多3-7天，热程，病情；与病情的关系：轻者热退后病情减轻，重者热退后病情反而加重；,2、全身中
14、毒症状 (systemic toxemic symptoms)“三痛”症状：头痛、腰痛、眼眶痛；消化道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆；神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、幻觉、视物不清、抽搐、昏迷；,3、毛细血管损害 (capillary lesion)充血 (hyperemia)：“皮肤三红征”面、颈和前胸充血，“粘膜三红征”眼结膜、咽和软腭、舌充血；出血 (bleeding)：腋下、胸背部、软腭及眼结膜出血点，重者可有大片瘀斑和腔道出血；渗出(permeation)：“三肿征”球结膜、颜面和眼睑水肿，重者可有胸、腹腔积液及渗出性肺水肿； 4、肾损害( renal lesion)：
15、尿蛋白、血尿及管型；,（二）低血压休克期 (Hypotensive period),1、发生时间：4-6病日，发热末期或热退时； 2、持续时间：轻重不一，一般1-3天； 3、分度：低血压倾向低血压休克难治性休克：血压测不出2h，末梢循环严重衰竭，一般抗休克无效，有重要脏器功能严重障碍；,特点：可突然发生，也可不发生持续时间可长可短，与病情轻重有关外渗、出血现象更加明显血压波动，不稳定,（三）少尿期 ( Oliguria period ),1、发生和持续时间：多在5-8病日，持续2-5天，持续时间，肾损越重， 2、分度：少尿倾向尿量1000ml/24h40ml/h，少 尿尿量 500ml/24h
16、20ml/h，无 尿尿量 50ml/24h或尿闭， 3、临床表现：尿毒症，酸中毒和水、电解质紊乱，重者可有高血容量综合征和肺水肿；,（四）多尿期( Diuretic period ),1、发生和持续时间：多在9-14病日，持续时间不一，可由前三期中任何一期直接进入 2、分期：,多尿后期每日尿量可达30008000毫升应注意补充水和电解质,（5）、恢复期：每日尿量恢复到2000毫升以下少数患者可有后遗症,临床表现,搔抓样出血点,软腭出血点,女性患者，25岁，发病后第三天，面部充血、潮红，眼球结膜、鼻粘膜、口腔粘膜和牙龈明显出血。,男患者，20岁，发病第三天，口腔黏膜、牙龈 明显出血,男患者，34
17、岁，发病第二天，左眼球结膜明显 出血,女患者，31岁，发病第四天 胸壁皮肤抓痕样出血,女患者，24岁，发病第四天，斑块状出血及注射 部位大片淤斑，足背淤血肿胀,上肢明显的融合片状及点状出血,临床分型：本病分为五型分型 体温 中毒症状 休克少尿轻型 39C以下 轻 (有出血点) 无中型 3940C 较重(明显出血水肿) 有 重型 40C以上 严重(精神症状腔道出血) 时间长 危重型 重型基础上出现6项并发症之一(休克出血无尿心衰肺水肿脑水肿感染) 非典型 38C以下 散在出血点 无,六、实验室检查,1.血常规:WBC增高,可出现类白血病反应出现异型淋巴细胞，大于5%时有诊断意义 RBC和HB明显
18、增高，血液浓缩 BPC明显减少,可见异常血小板,2.尿常规:突然出现的大量的蛋白尿,有诊断意义尿中出现膜状物,巨大的融合细胞尿镜检发现管型和红细胞,实验室检查,血中异型淋巴细胞,尿中膜状物,3.血液生化检查: BUN和血Cr升高,视病情轻重而异 CO2CP下降,PH值降低,血钠、氯、钙多数降低（稀释性），血 钾在少尿期升高.某些患者ALT升高,出现黄疸,4.凝血功能异常:BPC减少,功能降低 PT延长 发生DIC,5.免疫学检查:特异性抗原检查_用免疫荧光或ELISA方法查出血热抗原特异性抗体检查_查血清中IgM和IgG抗体6.其他检查:胸片：肺淤血、肺水肿B超：双肾实质性改变心电图：心律失常
19、眼底检查：视神经乳头水肿,七、并发症：常见并发症大出血(咯血,呕血,便血)脑水肿 颅内出血肺水肿(ARDS)心衰感染少见并发症_精神异常自发性肾破裂,八、诊 断,诊断依据病史详细病史及流行病学资料特征性症状和体征五期经过和早期症状实验室检查WBC增高血液浓缩出现异型淋巴细胞 血小板减少大量蛋白尿特异性抗原或抗体阳性,1在流行地区、流行季节如有原因不明的急性发热病人，应想到本病的可能。 2发热伴有头痛、眼眶痛、腰痛、全身痛及消化道症状。 3查体时应特别注意充血、水肿、咽部及软腭充血、皮肤瘀点及液下出血点和肾区叩痛等。 4发热病人早期出现尿蛋白阳性而且迅速增加，应按疑似出血热对待。 5血象检查发现
20、血小板减少，出现异型淋巴细胞对本病诊断有帮助。 6检查血清特异性IgM或双份IgG抗体，或作血液白细胞病毒抗原检测，阳性可确诊。,如何做到早期诊断,九、治 疗,总的治疗原则：1、综合治疗为主，早期抗病毒，中晚期对症治疗。2、三早一就早期发现、早期休息、早期治疗、就地治疗。,发热期的治疗： 治疗原则：控制感染、减轻外渗、改善中毒 症状、预防DIC。 1、早期抗病毒治疗：应用病毒唑（Ribavirin） 2、减轻外渗：补充平衡盐，提高血浆渗透压，降温以物理降温为主，禁用强力退热药。 3、预防DIC：适当给予低分子右旋糖酐。,低血压休克期的治疗 治疗原则： 快速扩容，纠正酸中毒，改善微循环 1、补充
21、血容量：早期、快速、适量 2、纠正酸中毒：以5%NaOH为主 3、血管活性药物的应用 4、酌情使用糖皮质激素 5、必要时补充血浆及白蛋白,少尿期的治疗治疗原则：稳、促、导、放、透1、稳定内环境：严格控制输入量：入量=前一日出量+生理需要量（500700ml）补充能量：每日糖量200300克纠正酸中毒，调节电解质,2、促进利尿：可用甘露醇、速尿 3、导泻：少尿期利尿效果不好时，可以采用导泻疗法，以缓解高血容量及高血钾。可用甘露醇、硫酸镁口服。,4、放血疗法：紧急情况下，高血容量综合征并发心衰、肺水肿时，可考虑使用，但应慎用。 5、透析疗法：腹膜透析 血液透析,多尿期的治疗治疗原则：维持水和电解质
22、平衡，防止感染补液： 移行期和多尿早期的治疗同少尿期补充水分时，静脉给予一部分，另外 用口服补液预防感染：本期易发生呼吸道和泌尿道感染忌用有肾毒性的抗生素,恢复期的治疗补充营养，休息，定期复查,十、预防疫情监测防鼠灭鼠做好卫生疫苗注射,患者男，23 岁，勘探队员，有野外工作史。于2002年11月发病。入院前7天发热 39.8 ，全身酸痛，当地医院诊断为“上感”，给予解热镇痛等治疗。病程第3天，面色潮红、恶心、呕吐，仍诊断为上感，给予对症处理。病程第 4 天，体温持续3940 不降，呕吐频繁伴腹痛，再次就诊时以 “ 发热待查，上呼吸道感染？” 留观。当天晚上病人出现血压下降500mmHg ，日尿
23、量少于 250ml ，病程第 5 天，尿中有膜状物，会诊考虑 “ 肾综合征出血热 ” 转传染病医院。,入院查体：体温正常，血压 9060mmHg ，面部及全身散在出血点，球结膜水肿，全腹压痛，反眺痛不明显，肝右肋下 1.0cm ，心肺未发现异常。化验：白细胞39109L ，异型淋巴细胞0.17，血小扳 15109L ，尿蛋白 + ，临床诊断为肾综合征出血热。入院后病情加重，无尿，BUN从30.4mmol/L上升至70.5mmol/L ，Cr从165mmol/L上升至370.5mmol/L，出血热抗体回报：HFRS-IgM 1240、IgG1480。病程第9天出现高血容量综合征、消化道出血而死亡
24、。,请问： 此病人最可能的诊断是什么？ 诊断依据是什么？ 回顾病例开始为什么会误诊为“上感”？ 有什么教训？,病例2患者男性，39岁，因“畏寒发热、全身酸痛3天”2002年3月13日入院，患者于3天前无明显诱因出现畏寒、发热，全身酸痛、腰痛，有明显头晕、恶心。于门诊予氟罗沙星抗炎1天、对症治疗，无效。经门诊拟“发热待查”收入院治疗。查体：体温38.2C，血压121/72mmHg，口唇无紫绀.双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性罗音。心界叩诊不,扩大，心率82次/分。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾不大，双肾区轻叩痛，肠鸣音正常。双下肢无浮肿。尿常规：RBC +、WBC +、PRO 2+。血常规：WBC：5.
25、3109/L，N%：48.6%，L：37.1%。Pt：88109/L。肝功能：ALT：252 IU/L，余正常。肾功能正常。腹部B超：双肾集合系统回声增强。（18/3）肾综合征出血热抗体（IgM）阳性。,病例3患者男，45岁，住深圳南山区大冲村建筑工地，厨师。因畏寒、发热伴全身酸痛3天，11月12日入院。患者3天前无明显诱因出现畏寒、发热，体温最高40，为持续性发热。伴全身酸痛、乏力。曾在当地诊所诊治，疗效欠佳，转我院，在门诊查体温38.7，胸透示：左下肺纹理增粗，紊乱。,血常规异常（见下），拟诊“肺内感染，血小板减少”收内科。居住处有鼠类活动。入院体查：T 38.5，P 106次/分，R 2
26、0次/分，BP140/90mmHg，急性病容，咽充血， 双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，HR106次/分，律齐，无病理性杂音，腹平，软，无压痛，无反跳痛，无包块，肝、脾肋下未触及，双肾区叩痛。余体查无异常。,实验室检查：12/11血常规：WBC17.5X10E9/L，GRAN%83.8%，LYM%4%， PLT55X10E9/L。12/11尿常规：PRO+，BLD：+。13/11：血常规：WBC12.8X10E9/L，GRAN%85.4%，LYM%8%， PLT14X10E9/L， 13/11：BUN及血K+正常。,14/11 PT：20.5S，活动度：46%，APTT：127S。 因患者呼吸困难严重，于14/11行气管切开及呼吸机辅助呼吸。后出现肾功能衰竭，肝功能明显异常，脑水肿、脑疝等多器官功能衰竭而于17/11死亡。留置血清于2002年1月4日测肾综合征出血热IgM抗体阳性。,
