1、丙肝继续教育,主要内容,丙肝流行状况兵临城下，任重道远 慢性丙肝的临床治疗现状跃马巅峰 治疗策略 中国丙肝防治指南 利巴韦林不可或缺的关键用药 丙肝治疗中的不良反应及处理慢性丙肝治疗的展望志存高远,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗目标,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Wor
2、man HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,病毒 - 载量 - 基因型,宿主 - 性别 - 年龄 - 种族 - 遗传 - 免疫应答,环境- 酒精- HBV & HIV- 药物- 脂肪变性- 铁元素,Alberti, J of Hepatology, 1999,可能影响丙肝疗效的因素,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（IFN）聚乙二
3、醇干扰素 第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD)第一代聚乙二醇干扰素-2a(40KD)利巴韦林,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴细胞,利巴韦林的治疗机理,利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控,Jordan J et al.2005;436:967-972,1、 直接抑制病毒复制,2 、 竞争性抑制单磷酸次 黄嘌呤脱氢酶(IMPD
4、H),3、 诱导丙肝病毒的变异,4、 免疫调节,目前三种干扰素的血药浓度变化曲线,150,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,注射,卓越源于设计更优化的药代动力学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-In
5、tron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A PDR.,参数,普通,干,扰素,聚乙二醇干,扰素,-,2b,(12KD),素,聚乙,二醇干扰,-,2a,(40KD),第二代PEG干扰素 的优势,Peg-IFN-2b (12KD)不能真正一周抑制病毒,治疗天数,Modi M, et al. 50th AASLD 2000; 2. Formann E, et al. J Viral Hepat 2003; 10: 271 3.
6、Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737;,时间（天）,0,1,2,3,4,7,Peg-IFN-2b (pg/mL),0,200,400,600,800,1000,注射：,每周一次注射1 g/kg Peg-IFN-2b (12KD),每周两次注射1 g/kg Peg-IFN-2b (12KD),HCV RNA 水平相对于基线值 的平均变化 (log10),Peg-IFN-2b：不能满足一周一次的血药浓度，一周一次易导致病毒水平反弹,第二代PEG干扰素真正一周一次抗病毒,Algranati N, et al. 49th AASLD 1999 2
7、. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201;,时间（小时）,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度 (ng/mL),派罗欣 180 mg qw：平稳的血药浓度，真正持续的抗病毒,首次给药后1,到达稳态时2,达稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积,0,0,HCV RNA 水平相对于基线值 的平均变化 (log10),0,1,1.5,卓越设计 非凡高效,更好的疗效,派罗欣在各个方面都具有更显著的优势,联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治
8、疗,药物选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,中国丙肝防治指南,各种治疗应答的定义,持续性病毒学应答 （SVR） 在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出 HCV RNA 治疗结束时病毒学应答 （EOT） 在治疗结束时检测不出 HCV RNA 无应答 在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 在随访期结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评
9、分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,主要疗效评价指标,丙肝临床研究进展,探明HCV基因组,联合利巴韦林提高了干扰素alfa 的疗效,Peg-IFN alfa联合利巴韦林成为治疗的金标准,普通干扰素alfa治疗24或48周 1周3次 疗效不理想,Peg干扰素的发展 1周1次 更进一步提高了疗效,1989,2006,Peg干扰素联合利巴韦林是标准治疗方案,1. McHutchison JG et al
10、. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,治愈率(%),13,44,66,0,10,20,30,
11、40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,80,派罗欣 2004年3,42,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,派罗欣+利巴韦林治疗所有基因型和病毒载量的慢性丙肝患者都优于普通干扰素+利巴韦林,2 x 106 拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,基因 1型,基因 2/3型,Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;3
12、47(13):975-82.,SVR (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,43,30,68,79,82,29,SVR (%),PEG IFN2b + 利巴韦林只在基因1型低病毒载量患者比普通干扰素+利巴韦林治疗更有效,IFN-2b + RBV PEG-IFN-2b (12KD) 1.5 g/kg + 利巴韦林,Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.,n = 92,n = 247,n = 96,n = 345,n = 351,n = 256,2 x 106拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,基因 1型,基因 2,3型,
13、基因1型患者需要治疗48周,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80,42%,52%,100,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是最优化的方案,基因2/3型患者需要治疗24周,84%,79%,81%,80%,n= 96 144 99 153,Hadziyannis S, et
14、al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,100,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天,基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),独特的治疗12周时疗效预测,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97
15、%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*（EVR）,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治疗 12 周时的预测结论,慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答预测如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR 75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗,取得SVR，是否意味着疾病被治愈？,997例获得SVR的患者接受长期随访： 163例单纯HCV感染患者接受派罗欣单药治疗 741例单纯HCV感染患者接受派罗欣+利巴韦林联合治疗 93例HIVHCV共感染患者接受派罗欣
16、+/-利巴韦林治疗不再接受其他治疗5年中每年检测血清HCV RNA COBAS AMPLICOR HCV Test v2.0 (检测限为50 IU/mL),1. Heathcote E, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1673; 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666; 3. Pockros P, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1298; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis
17、S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 6. Shiffman M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 734; 7. Fried M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 335; 8. Zeuzem S, et al. Gastroenterology 2004; 127: 1724; 9. Torriani F, et al. N Engl J Med 2004; 351: 438.,SVR：治疗后24周随访结束时HCV RNA转为阴性 (50 IU/mL),随访五年，超过99%的患者无
18、复发,997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数= 997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周,HCV基因 2/3型,治疗48周,停药 或对治疗重新评估,下降
19、2 log 或 HCV RNA转阴,下降2 log,第12周定量HCV RNA检测,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 10001200 mg/天,HCV 基因1型 定量HCV RNA检测,各国指南推荐标准疗程方案,HCV 基因型,派罗欣联合治疗方案从III期临床到此后的真实临床治疗始终呈现理想的SVR率,临床试验中的SVR率7,8,加拿大9,德国11,西班牙10,派罗欣180 g+利巴韦林*,* 利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天. 在Zeuzem的临床试验中，所有患者接受了10001200 mg/天剂量，加拿大EAP中，所有患者接受了800 m
20、g/天的剂量.,真实的临床数据,0,10,20,30,40,50,60,70,100,SVR (%),90,80,基因2/3型,66%,60%,61%,总体,84%,41%,基因1型,55%,73%,48%,79%,85%,134,90,381,96,196,334,738,475,91,357,n=,法国12,52%,63%,76%,438,949,665,8. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 9. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 10. Lee S, et al.
21、Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 397; 11. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 567; 12. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233; 13. Bourliere M, et al, AASLD 2007; Abstract 285.,两种PEG干扰素的疗效对比： PRACTICE研究背景,回顾性数据收集 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+RBV治疗 从2000至2007 (完成治疗) 在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣 + RBV与聚乙
22、二醇干扰素-2b + RBV的疗效和安全性具有可比性,EASL 2008,PRACTICE: 研究设计,通过两种配对分析方法进行ITT分析: 1) 配对标准1 (MP1): 1. 相同的基因型和病毒载量分类 (LVL或HVL) 2. 相同的年龄 (差异6080%; 80 100%; 100%,EASL 2008,配对研究分析结果,SVR (%),55.8,59.9,53,59.3,EASL 2008,派罗欣+ 利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,P=0.043,P=0.008,结果: 派罗欣治疗是获得SVR的阳性预测因子,EASL 2008,基因1型,基因2型,基因3型,基因4型,佩乐能
23、,年龄30岁,派罗欣,3040岁,4050岁,无显著性差异,无显著性差异,5060岁,60岁,比值比评估值,利巴韦林 不可或缺的关键用药,派罗欣联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗欣 180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,利巴韦林暴露剂量与聚乙二醇干扰素 的暴露剂量几乎同样重要,0,10,2
24、0,30,40,SVR率(%),50,60%,13%,80%,派罗欣,60,60-80%,利巴韦林,41%,49%,70,66%,12%,16/ 132,19/ 148,24/ 58,42/ 85,62%,239/ 388,220/ 335,Reddy KR, et al. AASLD 2007, Abstract 321.,当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,SVR率,利巴韦林剂量 (mg/kg),基因1型：派罗欣 1
25、80g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,观测值,中位值,95% 置信区间,5,10,15,25,20,利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者, 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,EOT率,SVR率,复发率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,利巴韦林累积暴露剂量,P= 0.0006,利巴韦林的暴露剂量越高，获得的SVR率越高 基因2/3型,Shiffman, EASL 2003,0,20,40,60,80,100,疗程中途停药,24周内 依从性80 %,24周内 依从性
26、80 %,SVR (%),91,75,33,基因2/3型,利巴韦林用药剂量15 mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性,5,10,15,25,20,血红蛋白 10 g/dL的发生率,所有患者：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,利巴韦林剂量 (mg/kg),观测值,中位值,95% 置信区间,治疗中利巴韦林减量原则 不宜减量过快（建议200 mg/次）,SVR (%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韦
27、林累计剂量的水平 (13-48周),变化趋势 P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,1348周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响,总体,97%,8097%,使用EPO,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,36%,总体,25%,65%,基因2型,50%,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,未使用EPO,56%,基因3型,42%,60,P0.001,31%,基因1型,
28、18%,P0.001,P=0.009,P=0.08,通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量 可以明显提高SVR率,328/ 915,1223/ 5029,248/ 788,725/ 3967,70,58/ 89,318/ 631,22/ 39,180/ 430,利巴韦林是慢性丙肝临床治疗方案 不可或缺的关键药物,利巴韦林是联合治疗方案中的关键药物，对获得SVR的与聚乙二醇干扰素几乎同样重要 利巴韦林可以有效预防突破和复发，提高SVR率设计临床试验和诠释临床研究结果都应该考虑到患者的利巴韦林用药情况,慢性丙型肝炎抗病毒治疗利巴韦林临床用药关键, 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量,结 论,Pe
29、g干扰素+ RBV是目前标准的慢性丙肝治疗方案 派罗欣 + RBV治疗所有基因型和所有病毒载量丙肝患者的疗效都明显优于普通干扰素 + 利巴韦林 PEG IFN 2b + RBV仅在基因1型低病毒载量患者中 显示疗效优于普通干扰素 + 利巴韦林 独特的12周疗效预测方案 按照基因型给药治疗方案（G1:48周 G2-3:24周） 两种PEG干扰素Head-to-Head研究对比的结果表明，与PEG IFN 2b相比，派罗欣治疗本身就是获得SVR的阳性预测因子。,丙肝治疗中的 不良反应及处理,不良反应,IFN 的不良反应“流感样”症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹
30、、脱发、注射部位无菌性炎症等 利巴韦林的不良反应溶血和致畸 ，还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等,不良反应的处理干扰素,“流感样”症候群： 可在睡前注射IFN，或在注射IFN同时服用非甾醇类 消炎镇痛药。随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失。骨髓抑制： 粒细胞绝对数 0.75109/L，血小板 50109/L，应降低IFN剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量 粒细胞绝对数 0.50109/L，血小板 30109/L，则应停药 对于中性粒细胞明显降低者，可用G-CSF或GM-CSF治疗,精神异常：抑郁是最常见的不良反应 使用IFN前应评估患者的精神状况，治疗过程中密切观察。抗抑
31、郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNIFN可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体 多数情况下无明显临床表现，严重者应停药其它少见的不良反应： 包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，发生时，应停止治疗,不良反应的处理干扰素,溶血性贫血 定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施,不良反应的处理利巴韦林,派罗欣与普通干扰素相比不良事件较少,Fried M, et al. N Engl J Med 2002: 347: 975,派罗欣与Peg-IFN-2b (12KD)相比耐受性较好,23%,31%,4%,27%,6%,16%,2%,39%,17%,10%,9%,13%,12%,22%,40%,20%,0%,20%,40%,发热,寒战,恶心,抑郁,脱发,肌痛,输液反应,副作用比普通干扰素+利巴韦林大,副作用比普通干扰素+利巴韦林小,派罗欣180 g + 利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 1.5 g/kg + 利巴韦林,谢 谢,
