1、2008年NCCN 非小细胞肺癌指南解读,上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜,2008 NSCLC 指引更新要点:辅助治疗,2008版：推荐IA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗-3级共识 2007版： 2B级共识2008版：推荐IA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗-3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择 2007版： 2B级共识,高危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近,2008版：IIIA期、切端阴性患者-化疗（1类）+纵隔放疗 2007版： IIIA期、切端阴性患者-化疗（1类）或化疗+纵隔放疗（2B类共识）2008版： IIIB
2、期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端R1：化放疗+化疗；切端R2，同步化放疗+化疗 2007版：切端R1：化放疗；切端R2，同步化放疗,切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存,2008 NSCLC 指引更新要点：辅助化疗的方案,2007版： 顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS 2008版： 原来的基础上增加了2个方案-健择+顺铂、多西他赛+顺铂 对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择,NSCLC的术后辅助化疗,1990 - 2000 许多 III 期随机临床研究的结果都是阴性 1995: NSCLC 合作组织
3、的Meta-分析,2000后 许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果 2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析 2006: LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析,历史、现状,观察组,月,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,生存率,含铂化疗方案组,HR= 0.87 P= 0.08,在NSCLC中含铂术后辅助化疗95荟萃分析 (BMJ 1995),5% 获益,含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照研究 (IALT),N=1867 I期-III期
4、完全手术切除60天,随机化,DDP 80 mg/m2 每3周 4 或者 DDP 100 mg/m2 每4周 3-4 或者 DDP 120 mg/m2 每4周 3 加 VP-16 100 mg/m2 3 天 或 长春瑞滨 30 mg/m2 每周 或 长春花碱 4 mg/m2 每周 或 长春地辛 3 mg/m2 每周,不化疗观察,New Engl J Med 2004; 350:351-60,0 1 2 3 4 5,术后观察,含铂术后辅助化疗,p0.03,年,总生存率 (%),100,80,60,40,20,0,4% 获益,含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的对照研究 (IA
5、LT),辅助化疗中位7. 5 年的随访结果,无疾病生存期,总生存期,远道转移率,第二原发肿瘤,非肺癌死亡率,NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）,IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006
6、,P = 0.09,P = 0.4,P = 0.002,P = 0.001,ERCC1表达(IHC)-2008,761名病人, 交叉试验 P=0.02,小结,随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效 5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生 ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子 有待进一步的辅助化疗临床的长期随访,IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10),T2N0 (IB) T1-2N1(II) NSCLC(完整切除),观察,DDP (50mg/m2 d1,8) 长春瑞滨 (25mg/m2) 每周 * 16周,随机化
7、,Winton N Engl J Med 2005; 352:2589-97,长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期 (94 vs 73 月) 长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率 (69% vs 54%) 死亡风险降低30 (p=0.012) 59%的患者接受了3个以上的化疗周期 可以接受的毒副反应和感觉神经障碍,IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10),Winton N Engl J Med 2005; 352:2589-97,T2N0M0 (IB) NSCLC(完整切除),观察,卡铂 (AUC=6) 泰素 (200mg/m2) 4疗程
8、/12周,随机化,Strauss Proc ASCO 2006; 24:365,泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究 (CALGB 9633),泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究 (CALGB 9633) ASCO 2006 更新,中位随访期 54 个月 5-年生存率泰素/卡铂: 60%观察: 57% （p=0.32） 3-年生存率泰素/卡铂: 79%观察: 70% （p=0.045） 无疾病进展期: HR 0.74 (p=0.02),Strauss Proc ASCO 2006; 24:365,840例接受了完整手术切除的IB期-IIIA期NSC
9、LC患者 随机化: 长春瑞滨 (30mg/m2/周) + DDP (100mg/m2 每4周) x 4个周期 vs 观察 中位生存期 66 vs 44 月,长春瑞滨联合顺铂在IB期-IIIA期NSCLC中进行术后辅助化疗的随机对照研究 (ANITA),Douillard Lancet Oncology 2006;7:719-27,顺铂用于肺癌辅助化疗评估 (LACE),Pignon, ASCO 2006,入选标准- 完整手术切除的NSCLC患者- 以顺铂为基础的化疗 vs. 未化疗 或 - 以顺铂为基础的化疗+ 术后放疗 (PORT) vs.术后放疗 主要研究目的- 以顺铂为基础化疗后的生存期
10、,2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析,5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析,LACE: 生存情况,化疗对生存期有明显影响 p=0.004,Pignon, ASCO 2006,Test for heterogeneity: p = 0.34,LACE: 生存曲线,5年绝对生存获益 : 5.3%,Pignon , ASCO 2006,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552),30 项随机临床研究 (共37项研究) 包括8147例患者 所有随机患者的95
11、% (37项研究)22项研究以顺铂为基础 (1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11 项研究) + tegafur / UFT (7 项研究) + 其他方案 (4项研究) 8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur / UFT (7项研究) Tegafur / UFT 与其他与药物 (1项研究)中位随访时间超过 5.3 年,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,5年生存率提高4相当于死亡率降低13,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,不同的化
12、疗方案有不同的疗效: 未有明显证据,诱导化疗 + 手术 vs 单独手术 治疗IB IIIA NSCLC,*p.05,非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究,研究 病例数 给药方案 总生存 P值中位值（月）Mattson et al 134 泰索帝+局部治疗 14.8 有趋势140 局部治疗 12.6 French trial - 3年生存率 Depierre et al 176 MIP+手术+/- RT 52% 0.15 (Stage IB-IIIA) 179 手术+/- RT 41%2年生存率 S9900 180 紫杉醇+ 卡铂+手术 68% 有趋势 174 手术 64%,Mattson
13、et al, Ann Oncol 2003;14:116; Depierre et al. JCO 2002;20:247; Pisters et al, PASCO 2005, abst LBA7012,NSCLC新辅助化疗,Ch.E.S.T研究设计,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,Ch.E.S.T研究结论,新辅助化疗耐受性良好 85%病人接受了3周期化疗 92%病人接受了至少2周期化疗 新辅助化疗缓解率为35% S9900研究：41% LU22研究：49% 结果由于早期截至所以有所限制 新辅助化疗组较
14、单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%) 新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,不可手术的局限晚期NSCLC,80年代：化疗放疗优于放疗MST提高34月CALGB8633与RTOG/ECOG8808/4588 90年代：同步化放疗优于化疗放疗MST提高34月WJLCG与RTOG9410本世纪：大部分患者预后较差MST 1517月大部分患者死于转移,2008 NSCLC 指引更新要点：联合放疗时的化疗方案,2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+
15、VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗-3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗-2B类共识 2007版：为2A类共识,2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识 2007版：未标明,不可手术的NSCLC 序贯放化疗,SWOG在病理分期 b NSCLC 中的临床试验,*95% 可倍限,Gandara: J Clin Oncol 2003,Cis 50 mg/m2 iv day 1, 8, 29, 36 Etp 50 mg/m2 iv day 15 & 2933 Concurrent RTE 59.
16、4 Gy (1.8 Gy/fr),2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗,ASCO 2007 - Hanna NH et al., Abstract # 7512,研究设计,FEV-1 1 分层:PS 01 vs. 2IIIA vs. IIIBCR vs. non-CR,目标: 检测总生存期从19个月提高至25个月,随 机,观 察 组,Doc 75 mg/m2 q 3 wk X 3,主要终点: 总生存期 次要终点: 无进展生存期, 毒性反应,Cis + Etp + XRT Doc在 III期 NSCLC中的应用,2008ASCO最新数据,毒性反应同样以巩固化疗组明显 3年生存
17、率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P = 0.7499） 再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存,L. A. Mina, M. A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7519),INT 0139: IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究,IIIA 期(T1-3, pN2, M0) NSCLC,随机化,DDP/VP-16x 2 疗程 /同步放疗 XRT 45Gy,DDP/VP-16x 2 疗程 /同步放疗 X
18、RT 45Gy,手术,DDP/VP-16x 2疗程,DDP/VP-16x 2疗程,Albain Proc ASCO 2005,继续放疗至61GY,手术组 同步放化疗组 中位生存期 24 mo 22 mo 5年生存率 27% 20% Logrank P = .24; HR 0.87 (CI, 0.7, 1.10),60,INT 0139 - IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究: 总体生存率,Albain Proc ASCO 2005,Proportion Alive,xxxx,毒性死亡率 on 0139: 同步放化疗组 vs 同步放化疗诱导后手术组,Albain
19、 Proc ASCO 2005,INT 0139: “叶切” 和 “全肺切”患者的结果比较,Albain Proc ASCO 2005,2008 NSCLC 指引更新要点：复发与转移的患者的治疗,2008版：PS0-1分的患者推荐贝伐单抗+化疗， PS2分的患者推荐化疗 2007版：PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗+化疗,R. Herbst, 2000,PC(444) 卡铂: AUC = 6; 泰素: 200mg/m2（每3周）6周期,PCB(434) PC6周期 +Bevacizumab : 15 mg/kg （每3周）疾病进展（PD）,贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者
20、的期临床研究：ECOG4599,入选标准:无咯血史非鳞癌患者 无中枢神经系统转移,不同的变量 放疗 V 未放疗 B、 vs 复发 体重下降5% 可测量病灶 vs 不可测量病灶,Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,贝伐单抗 + 泰素/卡铂 vs 泰素/卡铂 总体生存率,HR: 0.80, P = .013,BV/PC 51% 22% 12 月,PC 44% 15% 10 月,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,0,6,42,48,18,30,12 月 24 月 中位,12,24,36,月,Avastin (be
21、vacizumab) prescribing information. South San Francisco, Calif: Genentech; 2006.,Sandler N Engl J Med 2006,疗 效,比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲多中心III期临床试验,研究设计,分层因素 疾病分期 ECOG PS 区域 性别,入组标准 初治 IIIB、IV期 非鳞NSCLC,贝伐单抗,贝伐单抗,缓解率和缓解期,AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善生存,贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较 A
22、vail vs E4599,* = P0.05,Manegold C, et al, J Clin Oncol, 2007 ASCO Vol 25, No. 18S, 2007: 7514,Sandler, et al. NEJM 2006,Lynch . ASCO 2007,62,63,贝伐单抗联合其他药物,大部分(并非全部联合方案)安全性较好,2008 NSCLC 指引更新要点：一线治疗,2008版：对于晚期、转移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突变或扩增，一线治疗可以考虑Tarceva + 化疗 2007版：无,EGFR TKIs 联合化疗 失败的期临床研究,TALENT: 健择
23、+ 顺铂+ 持续 Tarceva 提高不吸烟患者的生存期,Placebo,Tarceva,1.00 0.75 0.50 0.25 0,Survival distribution function,0 100 200 300 400,Study day,NR = not reached,1Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S Pt I):627s (Abs.7028),TRIBUTE: 卡铂+ 泰素 + 持续 Tarceva 提高不吸烟患者的生存,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25,Survival rate,Tarceva Placebo,Months on study,Miller V, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14S):628 (Abs. 7061),2008 NSCLC 指引更新要点：随访,2007版：每6个月复查增强胸部CT 2008版：前2年每4- 6个月复查增强胸部CT ，以后每年复查平扫胸部CT。为2B级共识,It is never too late to quit,谢 谢！,
