1、阿诺新 (依西美坦) 在乳腺癌中的应用,军事医学科学院三零七医院乳癌内科 电话：010-6693.2747,乳癌治疗新思路，新策略,保证疗效前提下，改善生活质量,乳癌外科：保乳手术前哨淋巴结活检 乳癌放疗：适形，调强技术 乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点,近代乳癌内分泌治疗, 1971年发现 ER，选择阳性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成为标准治疗 抵消雌激素作用 1981年应用第一代抗芳香化酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源 1995年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战,三苯氧胺 雌激素受体 结合,脂肪 肌肉 肝脏,雄激素,雌激素,雌激素受体,三苯氧胺,雌激素雌激素受体结合,抑制
2、肿瘤生长,肿瘤生长,抑制肿瘤生长,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂 与芳香化酶结合,芳香化酶,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮肾上腺皮质 皮质类固醇雄烯二酮 雌二醇芳香化酶 新AIs睾酮 雌酮 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI （氨鲁米特）,甾体类 （依西美坦） 型芳香化酶灭活剂 结合于芳香化酶的底物作用位点 不可逆的共价键结合 自杀性抑制 芳香化酶永久性灭活 芳香化酶水平降低,非甾体类 （阿那曲唑,来曲唑） 型芳香化酶抑制剂 结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位 可逆的离子键结合 竞争性抑制 芳香化酶暂时性失活 芳香化酶水平增高,对雌激素水平
3、抑制程度相当,抗芳香化酶制剂 抑制, % 福美司坦, 肌注 85/92* 氨鲁米特 91 来曲唑 98/99* 阿那曲唑 97/98* 依西美坦 98 *不同剂量的抑制效应,体内芳香化酶的抑制作用,抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞,氨鲁米特,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,M,nM,200,150,100,50,0,10,1,0.1,100,10,1,10,1,100,10,1,nM,芳香化酶活性 E1 (dpm),芳香化酶抑制剂,芳香化酶灭活剂,100,抗芳香化酶制剂浓度,依西美坦药代动力学和应用剂量,吸收快，大约两小时达峰浓度 8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天 半衰期约24
4、小时，可以每天一次服药 广泛多系统代谢 代谢物存在于大、小便 25mg/d; 该剂量达到最大雌激素抑制效应 肝、肾功能不全者不需调整剂量,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,晚期乳癌解救治疗评价指标,有效率 CR+PR 控制率 CR+PR+SD 临床获益率 CR+PR+6月 SD 临床获益时间 病变进展时间 TTP 治疗失败时间 TTF,重新认识解救治疗目的, 反复复发转移病人不可能根治 不仅要缩小肿瘤 更要改善生活质量 延长生存时间 受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗 绝经后病人首先使用芳
5、香化酶抑制剂,CR,PR, 6月SD,PD,100806040200,0 12 24 36 48 60,月,生 存 率 (%),P0.0001,0 12 24 36,100806040200,月,P0.0003,TAM 一线内分泌治疗,AG 二线内分泌治疗,J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997,生 存 率 (%),尽量延长内分泌治疗用药时间, 争取临床获益率（CR+PR+SD6月），延长临床获益时间。 以最小代价，获取最大的临床效益。 一旦明确进展，序贯改用其他治疗。 以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的 T
6、TP 和 TTF。,TTP与TTF 病变进展日期（TTP） 治疗失败日期（TTF） 开始日期：从治疗开始 结束日期：1. 到病变进展日期为止 2. 到死亡日期为止 3. 到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止治疗日期 停止治疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 （恶化可PD) (3)失访 (4)医嘱不当,1.病变进展（TTP）2.反应太大（TTF）3.无钱支付（TTF）其余都属不合理停药内分泌治疗显然比化疗、赫赛汀优越,抗癌药物的停药指征,依西美坦应用于晚期乳腺癌的II期临床试验,三苯氧胺治疗失败,非甾体类芳香化酶 抑制剂治疗失败,甲地孕酮 治疗失败,n = 176,n = 241,n
7、 = 265,依西美坦三线解救 II 期临床试验,TAM+AG后 TAM+AIs后 全组 患者数 136例 105例 241例 有效率 8% 5% 7% 获益率 27% 20% 24% 中位有效时间 11.7月 14月 13.3月 中位获益时间 8.5月 8.5月 8.5月, 不同的雌激素抑制效应 对肿瘤芳香化酶不同的药理作用 不同的药代动力学机制 对芳香化酶分别为灭活和抑制作用,芳香化酶抑制剂无交叉耐药的可能原因,依西美坦 25 mg /d,甲地孕酮 40 mg 4次/d,依西美坦二线 III期临床试验,随机分组,患者(n = 769) TAM 治疗失败 绝经后 激素受体阳性,（366例）,
8、（403例）,有效,有效,获益,获益,依西美坦,甲地孕酮,依西美坦二线 III期临床试验治疗效果,有效率, %,*差异无统计学意义.,依西美坦二线 III期临床获益时间,依西美坦 甲地孕酮 中位, 周 60.1 49.1 中位，月 13.8 11.3 Log-rank 分析 P = .025,依西美坦,甲地孕酮,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,周,0,20,40,60,80,100,120,140,所占比例,依西美坦二线 III期疾病进展时间,1,O.9,O.8,O.7,O.6,O.5,O.4,O.3,O.2,O.1,O,O,20,40,60
9、,80,100,120,140,进展时间（周）,无进展比率,依西美坦 甲地孕酮 中位周 20.3 16.6 中位月 4.7 3.8 Log-rank 分析 P = .037 减少相对风险 18%,依西美坦,甲地孕酮,1,O.9,O.8,O.7,O.6,O.5,O.4,O.3,O.2,O.1,O,O,20,40,60,80,100,120,140,治疗失败时间 （周）,未失败患者比例,依西美坦二线 III期治疗失败时间,依西美坦 甲地孕酮 中位, 周 16.3 15.7 中位月 3.7 3.6 Log-rank 分析 P = .042 相对风险减少 16%,依西美坦,甲地孕酮,依西美坦二线 II
10、I期总生存时间,依西美坦 甲地孕酮 中位周 需进一步观察 123.4 中位月 28.3 Log-rank分析 P = .039 相对风险减少 23%,依西美坦,甲地孕酮,依西美坦二线 III期不良反应,食欲增加,出汗,疲劳,恶心,潮热,3/4 级不良反应,0,2,4,6,8,10,12,14,患者所占%,依西美坦,甲地孕酮,药物可能 依西美坦 甲地孕酮 P 值相关死亡 0 3 无统计意义停药 6 (1.7%) 20 (5%) 0.011,依西美坦二线III期因不良反应死亡和停药,(n=366),(n=403),依西美坦二线 III期试验对体重的影响,体重变化 20%比例,P = .001,依西
11、美坦二线 III期试验结论（1）,依西美坦是一种耐受性良好的新型有效的口服芳香化酶灭活剂，其能够： 诱导肿瘤退缩 延长 CR+PR+SD24周的持续时间 延长TTP (相对风险减少18% ) 延长治疗失败时间 (相对风险减少16%) 延长生存时间 (相对风险减少23%),和甲地孕酮比，依西美坦耐受性非常好，其 因副作用终止治疗患者极少 由于治疗引起的体重增加显著少于甲地孕酮组,依西美坦二线 III期试验结论（2）,二线治疗内脏转移患者的客观有效率,40,30,20,10,0,50,II期,III期,III期,肝, %,肺, %,百分比,依西美坦,14,42,25,11,17,19,甲地孕酮,依
12、西美坦应用于内脏转移患者: 小结, 依西美坦对内脏转移乳腺癌患者有效 对内脏转移患者，传统经验用化疗 采用依西美坦可避免、减少、或延迟细胞毒药物的应用,比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果 EORTC 10951 EORTC 乳腺组 依西美坦研究组 NCIC临床试验组 25个国家的81个单位 入组371例患者 2004.ASCO.新奥尔良,EORTC 10951 一线治疗入组标准,肿瘤病灶可双径可测量;受体阳性; 若受体不明, 辅助治疗结束后无病间期 2年；若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月； 出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多
13、接受过 1 个方案的化疗；,EORTC 10951一线治疗研究设计,依西美坦（EXE） 25 mg daily 随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡三苯氧胺（TAM） 20 mg daily,（371例）,（189例）,（182例）,EORTC 10951一线治疗无进展存活（PFS）评价 （中位随访 29个月）,指标 依西美坦 三苯氧胺(n=182) (n=189) 肿瘤进展或死亡 158例 161例87 85 中位 PFS(月) 9.9月 5.8月 6月 PFS 66 49 12月 PFS% 42 31,EORTC 10951 一线治疗临床有效率,分组 例数 客观有效 P值例数 依西美坦
14、 182 83 46 三苯氧胺 189 59 31 0.005,依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率： 转移部位(仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移 ） 受体状态分层 (ER+ 和/或PR+) 先前治疗情况,EORTC 10951 一线治疗不良事件,事件 依西美坦（n=182） 三苯氧胺（n=189） 潮热 36 20 38 20 骨痛 33 18 35 19 关节痛/肌痛 11 6 5 3 深静脉血栓栓塞 3 2 2 1 恶心 17 9 20 11 体重增加 19 10 14 7 体重降低 18 10 16 8,例数 ,例数 ,第三代 AIs 一线解救治疗结果,试
15、验 药物 例数 有效率 获益率 中位TTP (%) (%) (月)025试验 TAM 454 20 38 6.00027(欧洲) TAM 328 33 55.5 8.30030(北美) TAM 180 21 45.6 5.6EORTC 10951 TAM 189 31 49 5.8,来曲唑 453 30* 49* 9.4*,阿那曲唑 340 33 56.2 8.2,阿那曲唑 171 21 59.1* 11.1*,依西美坦 182 46* 66* 9.9*,*与TAM相比，有显著性差异,EORTC 10951一线治疗结论,依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶灭活剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，
16、较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势： - 很好的主观耐受性；- 没有血脂、心血管、子宫及骨的毒性；,应该单独应用内分泌治疗, 是确有疗效的治疗手段 不需要化疗伍用保驾 12月起效，并不缓慢 每个周期都要认真评价疗效 效不更方，无效必改，不会延误病人治疗 病变进展，序贯改用其他治疗，但同一时间段里不联合应用。,依西美坦治疗早晚对疗效影响,治疗早晚 例数 有效率 获益率 获益时间三线 241 7% 24.0% 8.5月二线 366 15%
17、 37.4% 13.8月一线 182 46% 66.0% 10.0月,国产依西美坦治疗早晚与疗效关系,治疗早晚 例数 有效（CR+PR） P值*例数 %一线治疗 74 25 33.8*二线治疗 36 5 3.9三线治疗 35 4 11.4四线治疗 10 4 40.0五线治疗 6 3 50.0 六线治疗 5 1 20.0七线治疗 2 0 0 0.0197资料不全 3 2 66.7合计 171 44 25.7,94,17,18.1*,Intergroup Exemestane Study (IES 031),绝经后早期术后乳癌患者，接受 2-3 年 TAM 辅助治疗后,无转移复发患者序贯给予依西美
18、坦治疗，与继续 TAM 标准治疗患者，进行疗效和安全性比较。,IES 031方案 （4742例）,随机分组,绝经后ER 阳性术后 早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后 无病存活者,3-2 年 TAM 20 mg po qd （2380例）,3-2 年依西美坦 25 mg po qd （2362例）,总治疗时间:5年,IES 031 研究设计,37国家，20个合作组、双盲III期临床研究 主要研究终点: 无病存活率-自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡 次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性,中位随访30.6月，449例首发事件,事
19、件 依西美坦组（2362例） TAM组（2380例）例数 % 例数 %,局部复发 21 0.9 33 1.4 远处转移 114 4.8 174 7.3 对侧乳癌 9 0.4 20 0.8 无复发死亡 39 1.7 39 1.6 总 计 183 7.8 266 11.1,Hazard ratio,ad,bc,=,1832114,2179266,=,0.68,危险比,=,减少复发转移风险 1-0.68 0.32（32）,TAM EXE 组比单纯TAM组,IES031 无病生存率,入组时间 (年),危险比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间: 0.560.82),Disea
20、se-Free Survival, %,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8%*,91.5%*,Log-rank 检验: P = 0.00005,*随访36月， 绝对差异4.77%,无病生存危险比和 95%可信区间,依西美坦 有利,TAM 有利,HR (95% 可信区间),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,(病例数),未化疗 （3171）,化疗曾接受 （1531）, 4（+）（ 651 ）,淋巴结（-） （2422 ）,ER（-）或不明 （889 ）,PR（+） （ 2619）,PR （-） （ 735 ）,PR 不明 （499 ）,1- 3 （+
21、）（1421）,全部病例 （4742）（调整后）,ER（+） （3853）,0.64 ( 0.52 - 0.79 ),0.66 ( 0.51 - 0.87 ),0.58 ( 0.38 - 0.90 ),0.67 ( 0.39 - 1.16 ),0.85 ( 0.57 - 1.29 ),0.68 ( 0.48 - 0.95 ),0.71 ( 0.51 - 0.98 ),0.58 ( 0.42 - 0.81 ),0.69 ( 0.51 - 0.92 ),0.67 ( 0.52 - 0.86 ),0.67 ( 0.56 - 0.82 ),亚组,IES031 总生存率,危险比 = 0.88 (95%
22、CI: 0.671.16) Log-rank test: P = 0.370,Survival, %,入组时间 (年),0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7 月, 依西美坦组,30.6 月, TAM组,中位随访分析,不良事件比较,统计学上有显著差异的副反应发生率之差, %,血栓性疾病,痉挛,腹泻,妇科症状,关节痛,依西美坦组 有利,TAM组 有利,IES031不良事件比较,任何程度的 依西美坦组（2362例） TAM组（2380例） P 不良事件 例数 % 例数 % 关节疼痛 124 5.4 85 3.6 0.01 腹泻 100 4.3 54 2.3
23、0.001 血栓性疾病 24 1.0 45 2.0 0.01 妇科症状 135 5.8 211 9.0 0.001 痉挛 64 2.8 102 4.4 0.0007,部位 依西美坦组 TAM组 肺部肿瘤 4 12 胃肠道肿瘤 7 10 子宫内膜癌 5(2.1) 11(4.6) 其他妇科肿瘤 3 3 泌尿生殖肿瘤 3 4 黑色素瘤 1 5 淋巴网状系统肿瘤 2 3 其他 2 5 总计 27(11.4) 53 (22.3),IES 031 与治疗有关的第二原发癌,IES 031 治疗效果小结,3 年无病生存率( DFS )依西美坦组 91.5% ; TAM组 86.8% 两组无病生存率( DFS )绝对获益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7)危险比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 降低复发风险32 发生第二次乳腺癌的例数和时间,依西美坦组优于单独 TAM 标准治疗组，P 0.05 依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生,IES 031 结论,TAM 序贯依西美坦的预后和安全性均明显优于单独 TAM 治疗 对 TAM 5 年标准辅助内分泌治疗方案提出了挑战 临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗2-3年后改为依西美坦治疗,
