1、镇静镇痛药在ICU的应用,卢德生西安交通大学第一医院,镇静镇痛药在ICU中的应用,应用目的和范围 药物选择 剂量和用法 镇静镇痛的监测,ICU镇静镇痛的目的,增加舒适感 消除焦虑和恐惧 促进睡眠 治疗急性精神错乱 减少机械呼吸人机对抗 使机械呼吸容易进行,解除疼痛 完成床边操作和治疗 控制肌肉紧张和抽搐 减轻和抑制应激反应,ICU理想的镇静镇痛药,对呼吸循环抑制轻微 不影响其它药物的生物降解 体内消除不依赖于肝肾功能 消除半衰期短 代谢产物无生物活性 无蓄积作用目前尚无理想药物 多数镇静镇痛药缺少上述特性,急性精神错乱,常发生于 代谢性脑病 缺氧性脑病 表现 兴奋不安 定向障碍 精神错乱 幻觉
2、 震颤 惊厥 也可表现为精神活动减弱 注意力不集中 反应迟钝 健忘 嗜睡 昏迷 治疗 以镇静药为主,床边操作和治疗,下胃管和导尿管 动脉和中心静脉穿刺置管 床边拍片 CT检查镇静 内窥镜检查 支气管镜 胃镜镇静+镇痛+表麻 气管切开镇静+镇痛+局麻,机械通气,清醒病人机械通气常感不适 焦虑 人机对抗 镇静+镇痛(必要时+肌松药) 安静睡眠人机同步,应激反应,原因 气管插管 气管内吸引 疼痛等 表现 HR BP 心律紊乱 心肌耗氧 呼吸作功 颅内压 处理 镇静镇痛药,药物选择剂量和用法,镇静药 地西泮 咪达唑仑 丙泊酚 氯胺酮氟哌利多 镇痛药 吗啡 哌替啶 芬太尼 瑞芬太尼,苯二氮卓类地西泮（安
3、定 Diazepam）咪达唑仑（咪唑安定 Midazolam）作用 镇静 安眠 抗焦虑 顺行遗忘 抗惊厥 中枢性肌松,地西泮 咪达唑仑 水溶性 不溶于水 溶于水 局部刺激 注射痛 静脉炎 无 起效时间 515min 510min 维持时间 1560min 1/10 药效 1 2倍 清除半衰期 2448 h 1.52.5h 活性代谢产物 1-羟基咪达唑仑甲地西泮 澳沙西泮 清除慢 清除快 临床应用 0.050.1mg/kg0.10.2mg /kg 0.050.1mg/(kg.h),丙泊酚（propofol）,新型 快速(1min) 短效(510min) 静脉全麻药 苏醒迅速 恢复完全 输注无蓄积
4、 不溶于水 白色乳剂 只可用5%GS稀释 镇静 催眠 镇痛 遗忘 抗惊厥 降颅内压 降脑代谢-脑保护,轻度抑制呼吸浅(VT)慢(VM) SpO2 扩张支气管 抑制喉反射 明显抑制心血管系统 抑制心肌 扩张外周血管 抗恶心呕吐 降眼内压 对肝肾功能无影响 ICU镇静 12mg/kg 0.51.5mg/(kg.h) 丙泊酚输入综合征(另述),丙泊酚输注综合征(PIS),是指长时间(48h)和大剂量(5mg/(kg.h)输注丙泊酚后 病人可能会出现高钾血症高脂血症 肝大 代谢性酸中毒 横纹肌溶解 甚至心衰等临床特征 严重者可致死亡 发生机制不清 可能与 心脏受体下调心血管抑制作用累积 脂代谢异常 血
5、小板功能抑制 丙泊酚代谢产物的影响等因素有关 治疗 对症支持,咪达唑仑 丙泊酚 药 镇静满意 0.050.1mg/(kg.h) 0.52.5mg/(kg.h) 理 清除半衰期较长 短 特 代谢产物有活性 代谢产物无活性 性 长时间用药恢复时间延长 恢复快而完全镇静水平可控性较差 可控性好 镇 人机对抗发生率较高 68% 较低 43% 静 镇痛药需要量较多 较少 质 EEG恢复 60min 20min 量 颅内高压 轻度 中度交感神经活性 轻度 明显,药理特性比较,得普利麻清除半衰期明显短于咪唑安定，代谢更迅速,1.丙泊酚注射液说明书 2.Allonen H et al. et al. Clin
6、 Pharmacol Ther. 1981 Nov;30(5):653-61.,清除半衰期（min),30 60,144,得普利麻：镇静起效时间明显优于咪唑安定,曾军，等.医师进修杂志(内科版). 2004;27(5):11-2.,得普利麻：恢复清醒时间明显优于咪唑安定,完全清醒： Ramsay镇静2级以上,曾军，等.医师进修杂志(内科版). 2004;27(5):11-2.,22.1,124,P0.01,对于需要镇静的肝肾功能受损者,ICU镇静更自信,得普利麻适用于肝功能不全的患者,体内清除率(L/min),1.56,1.75,1) Servin F, et al. Br J Anaesth
7、. 1990;65(2):177-83.,得普利麻适用于肝功能不全的患者,得普利麻存在肝外代谢途径，肝功能不全对其体内清除率及清除半衰期等无显著影响1,2 在低白蛋白水平及肝硬化患者中，咪唑安定的代谢明显受损，清除时间显著延长3,4,1) Veroli P, et al. Br J Anaesth. 1992;68(2):183-6. 2) Servin F, et al. Br J Anaesth. 1990;65(2):177-83. 3) Vree TB, et al. Clin Pharmacol Ther. 1989;46(5):537-44. 4. MacGilchrist AJ,
8、 et al. Gut. 1986;27(2):190-5.,得普利麻适用于肾功能不全的患者,Ickx B, et al. Br J Anaesth. 1998;81:854-60.,得普利麻适用于肾功能不全的患者,得普利麻的药代动力学参数在肾衰患者中与正常肾功能对照组中相似在急性肾功能不全患者中，咪唑安定及其活性代谢产物的清除半衰期均显著延长，因此必须注意剂量的调整,1) Ickx B, et al. Br J Anaesth. 1998;81:854-60. 2) Driessen JJ, et al. Acta Anaesthesiol Belg. 1991;42(3):149-55.
9、3) Jacobi J, , et al. Crit Care Med. 2002;30(1):119-41.,得普利麻具有出色的安全性,Horn E , et al Gastrointest Endosc Clin N Am. 2004 ;14(2):247-68,对于肝肾功能受损的患者，需慎用咪唑安定 但可以放心使用得普利麻,得普利麻抑菌配方是ICU镇静的首选,得普利麻具有出色的安全性,抑菌配方的概念,抑菌配方是指在与原配方相当的不同浓度水平上加入添加剂与二价金属阳离子（如Ca2+ 和 Mg2+）鳌合（结合），使其不能被细菌所利用，具有抑菌性。,Pharmaceutical Microbi
10、ology. Sixth Edition. Eds W B Hugo and A D Russell. Publishers Blackwell Science,抑菌配方的由来,临床麻醉过程中存在着微生物污染，原配方无法抑制细菌生长。,Batai et al 1999, European J. Anaesthesiology 16, pp425- 440 Tessler et al 1993, Canadian Journal of Anaesthesia 40 (5) Magee et al 1995, European J Anaesthesiology 12, suppl 12, pp
11、41- 43,美国感染群数,201612840,1989,1990,1991,1992,1993,1994,美国开始使用丙泊酚一年后发生术后感染高峰,迎来第二个发病高峰,得普利麻抑菌配方的优点,在得普利麻中加入依地酸二钠，抑制微生物的生长，使有效的抑菌技术更有保障得普利麻抑菌配方，防止发生意外污染， 更适合长时间ICU镇静输注,Hart-B European Journal of Anaesthesiology 2000, 17(1), pp 71 73 Trissel LA, American Journal of Health-System Pharmacy 1997 54 (11) 1s
12、t Jun pp 1287-1292,得普利麻抑菌配方抑制细菌生长,Hart 2000, European Journal of Anaesthesiology 18, pp 71-73,得普利麻抑菌配方有效抑制镇静过程过中的细菌生长,每毫升不同时间存活的菌落数值,5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0,短梗霉菌,白色念珠菌,绿脓杆菌,大肠杆菌,NI,NI,NI,NI,024小时48小时,NI = 活菌计数 没有增加,得普利麻抑菌配方防止发生意外污染,Hart B. European Journal of Anaesthesiology 2000;17 (1):71-7
13、3,得普利麻抑菌配方使镇静后的污染明显减少,1989,1990,1991,1992,1993,201612840,美国感染群数,1994,1995,1996,1997,1998,1999,年份,美国开始使用含有EDTA抑菌配方的得普利麻，逐渐杜绝丙泊酚意外污染所导致的感染,得普利麻抑菌配方的安全性,含EDTA抑菌配方的得普利麻和普通得普利麻相比： 没有药代动力学差异 在临床上，患者的心率和平均动脉压没有改变,Hannallah R, et al, Anesthesia and Analgesia.1997;84(2S):abs S433 Cohen IT, et al. Anesth Anal
14、g.2001;93(1):106-111,镇静质量比较,得普利麻是ICU镇静的首选,得普利麻帮助达到满意的镇静效果 得普利麻能迅速调节镇静深度 最新美国危重病成年患者持续使用镇静剂和止痛剂的临床实践指南建议：对于需要快速苏醒的患者（例如，进行神经学评价或拔管），首选丙泊酚镇静,得普利麻帮助达到满意的镇静效果（1）,Chamorro C et al Crit Care Med 1996; 24: 932-939,得普利麻更容易达到满意的靶镇静疗效,76.5%,66.2%,达到满意镇静的比例（%）,得普利麻帮助达到满意的镇静的效果（2）,得普利麻治疗期间达到靶镇静评分的时间显著增加,Boyd o,
15、 et al Can J Anaesth. 1993;40: 1142-1147,得普利麻迅速调节镇静深度（1）,得普利麻治疗后靶镇静水平恢复更迅速， 且不需要任何拮抗剂,Boyd o, et al Can J Anaesth. 1993;40: 1142-1147,咪唑安定,得普利麻迅速调节镇静深度（2）,使用得普利麻缩短苏醒时间,Chamorro C, et al Crit Care Med. 1996;24: 932-939,得普利麻迅速调节镇静深度（3）,使用得普利麻缩短脱机时间,1.Barrientos-Vega R, et al Crit Care Med. 1997;25: 33
16、-40 2.Hall RI, et al. Chest.1997;112(suppl):34s,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,P0.0001,至拔管的时间(小时),得普利麻 N=54,咪唑安定 N=54,34.8,97.9,氯胺酮(ketamine),是一种静脉全麻药 有极强的镇痛作用 同时也有镇镇和遗忘作用 曾广范用于临床麻醉 但因显著的副作用(谵妄梦幻 血压 颅内压 眼内压)应用范围减少 与其它药复合 可用于ICU镇静(血动学不稳者)小剂量氯胺酮(0.250.75mg/kg)+地西泮(o.10.2mg/kg)或咪达唑仑(0.050.1mg/kg),氟哌利
17、多(droperidol),神经安定药 有强的镇静作用 镇吐作用 对循环影响较氯丙嗪轻 作用时间长 36 h 不良反应 锥体外系症状 QT间期延长 临床应用 0.010.02mg/kg,吗啡(morphine),阿片类药物 有强效镇痛和消除焦虑作用 常与咪达唑仑合用于机械通气病人 消除半衰期24h 代谢产物有生物活性 反复应用易产生蓄积作用 不良反应 抑制呼吸 抑制咳嗽组织胺释放(血压 支气管痉挛 瘙痒)便秘 恶心 呕吐 尿潴留 临床应用 0.1o.2mg/kg 1050g/(kg.h),芬太尼（fentanyl）,人工合成的镇痛药 临床常用 镇痛强度为吗啡的100倍 作用时间短 30min
18、胸腹壁肌肉僵硬 其它不良反应较吗啡轻 依赖性较小 不释放组织胺 临床应用 1.02.0g/kg2.04.0g/(kg.h),瑞芬太尼(remifentanyl),芬太尼族中最新成员 起效快 时效短 体内无蓄积 最适于静脉输注 效价及其它作用与芬太尼相似 临床应用 1.56.0g/(kg.h),ICU应用镇静镇痛药剂量药物 单次静注 静脉输注 地西泮 0.10.2mg/kg 0.1mg/(kg.h) 咪达唑仑 0.050.1mg/kg 0.050.1mg/(kg.h) 丙泊酚 12mg/kg 0.51.5mg/(kg.h) 氯胺酮 12mg/kg 12mg/(kg.h) 氟哌利多 0.010.0
19、2mg/kg 吗啡 0.10.2mg/kg 1050g/(kg.h) 芬太尼 12g/kg 24g/(kg.h) 瑞芬太尼 24g/kg 1.56.0g/(kg.h),镇静镇痛的监测,镇静镇痛药均有程度不同的不良反应 常见有呼吸抑制循环抑制 呼吸道梗阻 窒息心律紊乱等 死亡率为1/15万监测 常规监测镇静水平监测,常规监测,氧合 观看皮肤粘膜颜色 SpO2 通气 观察胸廓 呼吸囊活动度 听呼吸音 PETCO2 循环 触摸脉搏 听心音 ECG 其它 体温 尿量等,镇静水平监测,目前尚无简单试验室方法 只有以药效学为基础的临床客观评分法 Ramsay评分 White评分 OAA/S评分警觉/镇静评
20、分,Ramsay评分,1分 清醒 激动不安2分 清醒 平静合作 定向力好3分 嗜睡 对指令有反应4分 入睡 对压眶反应活跃5分 入睡 对压眶反应迟钝6分 深睡 对压眶无反应该法以睡眠程度和反应性 评价药物镇静水平 但没对焦虑程度进行定量,White评分,与Ramsay评分相似1分 清醒 警觉2分 清醒 但嗜睡3分 嗜睡 易唤醒4分 入睡 加物理刺激才可唤醒5分 入睡 不能唤醒,OAA/S(警觉/镇静)评分,反应性 语言能力 面部表情 眼部特征 评分 对正常语调呼名 正常 正常 清澈 5(清醒)反应快 无睑下垂 对正常语调呼名 稍减慢 稍放松 凝视 4反应冷淡 或含糊 或轻下垂 仅对大声和/或反
21、复 不清 明显放松 凝视和 3(浅睡)呼各有反应 或明显变馒 明显下垂 仅对轻推动有反应 吐字不清 2 对推动无反应 1(深睡),EEGBIS(双频谱指数) 与镇静深度相关性好10085意识清楚8565镇静6540全身麻醉4030深麻醉300脑电爆发性抑制EEGPSI(病人状态指数)与BIS类似 100代表清醒状态 0完全无脑电活动有证据表明 PSI对意识水平改变的分辨力和敏感性 比BIS更好,肌松药在ICU中的应用,肌松药在ICU中的应用范围和使用剂量越来越小 使用时宜取谨慎态度,适应征,在使用镇静镇痛药后 仍不能达预期目的 消除自主呼吸或人机对抗 控制惊厥 降低颅内压 降低全身氧耗,应用肌
22、松药注意事项,使用有效镇静镇痛药 选择合适的肌松药琥珀胆碱(司可林) 高血钾相阻滞甾类肌松药(维库溴铵潘库溴铵) 长期使用 尤其同时应用大剂量皮质激素时易产生甾类肌松药综合征(AQMS),AQMS 长期大剂量使用甾类肌松药 停药后长时间肌张力不恢复 出现呼吸无力 四肢瘫痪 肌肉坏死 血肌酸激酶 需继续人工通气维持 常历时数月 发生率15%40% 相关因素 营养不良 高血糖肝肾功能不全 氨基糖甙类高烧 环胞素严重水电解质紊,苄异喹啉类(阿曲库铵) 时效短 在生理环境下自行水解 不依赖肝肾功能清除 停药后肌力恢复迅速 AQMS发生率低 给药方法 小剂量间断静注 不可冒然输注 追加药前 要有肌张力恢复的确切证据 方可给药 要有肌松监测 TOF应保留T1或T1 T2反应,长时间大剂量使用 病人肌膜和血脑屏障受损 可引起骨骼肌损害和CNS毒性 长时间卧床不动 气道保护性反射消失肺不张 肺部感染深静脉血栓形成肺动脉栓塞 (肺梗死)褥疮 眼部损伤,ICU常用肌松药剂量,肌松药 首次剂量(mg/kg) 单次剂量(mg/kg) 输注(mg/(kg.h) 潘库溴铵 0.060.1 0.010.05 哌库溴铵 0.060.1 0.010.05 维库溴铵 0.060.15 0.010.04 ( 0.0750.1) 阿曲库铵 0.40.5 0.10.15 0.30.6,谢谢,
