1、晚期非小细胞肺癌个体化治疗,周彩存 同济大学附属肺科医院肿瘤科,个体化治疗,定义?- 合适的药物，合适的剂量,合适的病人，合适的时间- 涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病- 依赖于精确诊断方法和靶向治疗- 不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率可能优点有那些？-更加信息化治疗决策-较理想的治疗结果-减少副反应的风险-降低医疗费用,影响药物敏感性的因素,药物靶点的表型taxane binding site on tubulin 药物靶点的表达不同tubulin isoform 表达 药物efflux速度P糖蛋白的表达 药物代谢肾脏清除速度 药物的生物依用度药物运输增强可能克服
2、药物的不敏感性 影响药物功能的细胞加工细胞对DNA损伤的反应,Prognostic versus predictive biomarkers: they are not always the same,预后因子与预测因子:并不总是相同 预后因子: 反映了疾病自然进程 (如手术后生存期改变) 预测因子:反映 了治疗干预的作用 (如.预测反应率和/或生存期：化疗或生物治疗后） 例如: 乳癌的HER2状态:是预后差的因子，同时也是truastuzumab治疗受益的阳性预测因子,Factors used to individualized cancer treatment,Patients Facto
3、rs- age, sex, race- PS- Germline genetics(SNP, CNV, mutation)- Co-morbidity,Tumor factors- Size and stage- Histopathology- 生化功能 (PET scan)-微环境(缺氧,血管生成）-蛋白表达(IHC,蛋白组学)- DNA 改变 (突变, 甲基化)- RNA 表达-代谢产物,First line gefitinib for poor PS patients with EGFR mutations,入组条件 组织学或细胞学证实为NSCLC EGFR突变：19外显子或21外显子
4、不能耐受化疗 2074岁：PS 34；7579岁： PS 24；80岁： PS 14 IIIBIV期，预计生存期4月 可测量病灶 PNALNAPCR方法,Kobayashi K, et al. PASCO 2008;,Efficacy,CR 3%, PR 62%, SD 24%, PD 7%, NE 3% PFS 6.5m, 1YS 63%; PS 1-2 vs PS 3-4: no difference,DNA修复基因的SNP,基因SNP,mRNA 稳定性,DNA修复 能力下降,ERCC1 XRCC3 XRCC1 XPD RRM1,ERCC1 SNPs 与泰素帝/DDP治疗IV期NSCLC的
5、疗效,Taron M, Alberola V, Lopez-Vivanco G, et al. ASCO 2006,Survival in Doc/Cis treated stage IV NSCLC pts with PS 0 according to ERCC1 C8092A SNP,Taron et al. PASCO 2006,P=0.05,XRCC1 和XPD SNP与含铂方案疗效之间的关系,病人选择 251例组织学证实的晚期NSCLC，随访5年112例在MGH癌中心采用含铂方案化疗103例有XPD和XRCC1的基因型资料,S Gurubhagavatula,et al . J Cl
6、in Oncol 22:2594-2601,2004,XPD和XRCC1突变数目与NSCLC总体生存,Genetic polymorphisms correlate with OS in advanced NSCLC treated with taxol/carbo,药物基因组学 目标（前瞻性研究）- 分析基因多态性与PK/PD参数间的关系- 评价基因多态性与OS之间的关系- 119例患者 基因型分析- 208个基因的5438个SNP药物转运/代谢,Yamamoto et al. JCO 2008; 8034a,结果SNP与PK、毒性和反应率无相关性但3个SNP与生存期缩短相关- SNP rs
7、2267703 chr 7 TBXAS1 10x105- SNP rs4149525 chr 4 SUL T1E1 1.9x105- SNP rs10999776 chr 10 SLC29A3 7.6x105 不明- 这些 SNPs是如何影响 OS的?是不是只属于 carbo/taxol?- 其它基因SNP的作用？,Predictive effects of ERCC1 and XRCC3 SNP on efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients,Caicun Z
8、hou, MD, Shengxiang Ren,MD, Songwen Zhou,MD, et al Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, China,PASCO 2008, 26 ( General Poster),The patients with ERCC1 118 C/T or T/T got better survival benefit from platinum-based chemotherapy,Phase III PC vs GC Trial: Study Design
9、,R,N=1725,1st line treatment for advanced NSCLC,Primary endpoint: Overall survival (non-inferiority) Secondary endpoints: RR, Response duration, PFS, TTP, TTF, Tox,Scagliotti et al. WCLC 2007: PRS-03.,Pemetrexed 500 mg/m2 + Cisplatin 75 mg/m2,Gemcitabine 1250 mg/m2 d 1, 8 + Cisplatin 75 mg/m2,Q 3 we
10、eks x 6 cycles,PC better,Non-inf margin (1.176),1.6,1.0,0.5,Hazard ratio,GC better,0.81 0.70;0.94 0.68 0.48;0.97 1.3 1.0, 1.50,ADENO (847 pts) LARGE CELL (153 pts) SQUAMOUS (473 pts) UNKNOWN (252 pts),0.94 0.84;1.05,OVERALL (1725 pts),Scagliotti et al. WCLC 2007: PRS-03.,Overall Survival,ERCC1 既是预后因
11、子，又是含铂方案化疗的受益预测因子,ERCC1决定了顺铂引起DNA损伤后DNA修复 DNA损伤和DNA修复之间的平衡决定顺铂处理后细胞是死亡还是生存？ ERCC1 mRNA表达是预后因子（Simon Chest 2005) ERCC1 mRNA水平预测含铂方案的反应率（ 58% vs 37%,p=0.03)和生存期（p=0.009, Lord. CCR 2002),Phase III study of ERCC1 guided treatment in advanced NSCLC,Customizing platinum chemotherapy: response by ERCC1 pro
12、filing,多因素分析,Cobos, Gandara, Rosell. JCO 2007,根据ERCC1 mRNA，个体化化疗:老年人结果,Prospective evaluation of RRM1 as a predictor of response to gem/carbo in NSCLC,MADe IT,Simon et al. ASCO 2007,MADeIT,Jco 2007; 25: June 20,BRCA1 mRNA in Gem/Cis-Treated Stage IIIA N2 NSCLC,BRCA1 Functions TC-NER HR NHEJ Mitotic
13、spindle assembly JNK pathway BRCA1 是预测因子也是预后因子,Time (months),Probability,BRCA1 mRNA expression,2.37-10.43,0.61-2.37,0.28-0.61,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,SLA-Trial of customized treatment based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression: ancillary analysis of Abraxax and RAP
14、90 expression,多中心前瞻性试验 188例120例组织93例资料 BRCA1复合物：铂类与抗微管类药物 RAP80：进一步改善个体化 预先制定的其它分子分析,Rosell et al. JCO 2008; 8073a,肿瘤组织 BRCA1, RRM1 和 RRM2 mRNA表达与多烯紫杉醇/吉西他滨一线晚期NSCLC的疗效,102例未治疗过晚期NSCLC,接受/G一线化疗 回顾性分析肿瘤组织内BRCA1, RRM1和 RRM2 mRNA,C. Papadaki, M. Trypaki, A. Koutsopoulos, et al.J Clin Oncol 26: 2008 (Ma
15、y 20 suppl; abstr 8112),Response in gem/doc-treated stage IV NSCLC according to BRCA1 mRNA levels,TTP to second line cisplatin in first-line gem/doc treated stage IV NSCLC according to BRCA1 levels,低 RRM2 mRNA与TTP延长 (p=0.014)相关 高 BRCA1+低 RRM1 (n=18)：RR (p=0.034)、 TTP (p=0.026) 和 OS (p=0.025) 低 BRCA1
16、+高 RRM1(n=18) 高BRCA1+和低RRM2 (n=31): RR (p低BRCA1+高RRM2(32例） 低 RRM1+ RRM2 (n=29): RR (p=0.001)和 TTP (p=0.002) 高RRM1+高RRM2 高 BRCA1+低RRM1+低 RRM2 (n=17): RR (p=0.007)和 TTP低BRCA1+高RRM1+高RRM2 (n=14),应用中困境,相关性不是 100%多基因的影响， 环境影响 需要建立微小样本检测方法 多为回顾性研究 根据分法，可能意义更多,Personalized medicine in lung cancer,个体治疗是否能进一步改善疗效?- 更加有科学的治疗决策 Yes- 更好的疗效 yes- 减少治疗不利因素 -yes- 降低治疗费用 could save time- Importantly, this approach is feasible- 随着更多靶向治疗的开发,个体化治疗将在治疗决策中发挥重要作用- 我们将需要更多的组织，更多的分子病理,谢 谢 大 家,
