1、解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难,内容,呼吸困难在慢阻肺中的核心地位 慢阻肺呼吸困难的评价方法 慢阻肺呼吸困难的病理生理 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证证据,中国慢阻肺患者感到最痛苦的是 （对6大城市呼吸科医师调查）,3,1. 何权瀛等. 中国呼吸与危重监护杂志. 2009;8(2):117-121.,呼吸困难是慢阻肺患者的最常见症状,我国慢阻肺患者常见症状,本研究对中国7省市40岁以上人群(n=25627)进行的问卷调查和肺活量测定,2. Zhong N, et al. American Journal of respiratory and Critic
2、al Care Medicne. 2007; 176:753-760.,出现症状的慢阻肺患者比例 (%),呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素,4. Katajisto M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:743-55.,“日常活动”是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计 (分钟/周)“致残评分：1）以无或最小正常生活限制（在这种情况下绝大多数患者能站立一天，并能做轻微家务劳动和按需外出）为基础进行评分；2）以最严重限制（患者需要整日休息，并且不能在无他人帮助下自行外出）为基础进行评分健康相关生活质量（HRQoL）评分：
3、采用普通15D量表进行评价呼吸困难：采用英国医学研究委员会（MRC）呼吸困难评分评价患者的主观呼吸困难,慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降、致残和运动能力受限均显著相关,呼吸困难的自然进程: 随疾病进展进行性加重,3. ODonnell, et al. Proc Am Thorac Soc. 2007; 4:145168.,一项对76例接受标准药物治疗的稳定期慢阻肺患者的为期2年的观察性研究,呼吸困难症状(TDI总评分) 随疾病进行进行性加重,GOLD 2013: 呼吸困难是诊断慢阻肺的关键线索,7. Global initiative fof chronic obstructive
4、lung disease. 2013.,A better understanding of the mechanisms, assessment, and treatment of dyspnea is necessary if clinicians are to improve their ability to monitor and treat patients with shortness of breath.,对于临床医生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困难的发生机制、评价方法和治疗策略，对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的,What can we do ?,内容,呼吸困难在慢阻肺中的核
5、心地位 慢阻肺呼吸困难的评价方法 慢阻肺呼吸困难的病理生理 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证证据,慢阻肺呼吸困难临床常用评价指标,9. ZuWallack RL, et al. Am J Med. 2004;117(suppl 12A):49S59S.,BDI=基础呼吸困难指数，TDI=短暂呼吸困难指数，mMRC=改良英国医学研究学会的呼吸困难评分,呼吸困难量表(mMRC),改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council Scale, mMRC）评估慢阻肺患者呼吸困难程度,9. ZuWallack
6、RL, et al. Am J Med. 2004;117(suppl 12A):49S59S. 10. 柳涛, 蔡柏蔷. 中国呼吸与危重监护杂志. 2012;11(1): 1-12.,BDI与TDI,基础呼吸困难指数(baseline dyspnoea index，BDI)MRC仅提供诱发呼吸困难的一个方面的评价，为了纠正这种缺陷，MaMer设计了BDI，BDI是一个相对较详细的评分方法，包括三部分：功能性损害，完成功能活动的能力，努力的程度。每一部分又分为04个等级，患者的整体得分由012分不等 短暂呼吸困难指数(transition dyspnoea index，TDI)是在BDI的基础
7、上改良过来的，用于和BDI做对比，每一部分又分为7个等级，患者的整体得分由-9分到+9分不等,9. ZuWallack RL, et al. Am J Med. 2004;117(suppl 12A):49S59S.,柏格(Borg) 度量表-自我感知运动强度量表,9. ZuWallack RL, et al. Am J Med. 2004;117(suppl 12A):49S59S. 11. Borg GA. Med Sci Sports Exerc. 1982;14(5):377-81.,15-Agusti A, et al. Respir Res. 2010; 11: 122.,FEV1
8、与呼吸困难、 运动耐量和生活质量的相关性差,虽有显著相关性，但气流受限程度(FEV1)间有相当大部分重叠。换而言之，气流受限的严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数,FEV1不能替代呼吸困难及其相关评价指标,以上提示，FEV1不能替代呼吸困难、运动耐量或健康状况等评价指标 9 因为其他生理学异常(如肺过度充气) 以及心理学因素也会影响这些结果上述结果 9 慢阻肺呼吸困难的发生机制是什么？哪些客观指标更能反映呼吸困难及其相关症状的改善情况？,9. ZuWallack RL, et al. Am J Med. 2004;117(suppl 12A):49S59S.,内容,呼吸困难在慢阻肺
9、中的核心地位 慢阻肺呼吸困难的评价方法 慢阻肺呼吸困难的病理生理 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证证据,慢阻肺患者的气流受限,气流受限的原因: 肺泡弹性回缩力丧失 支持结构破坏 小气道狭窄气流受限导致 呼气气流受限明显 呼气时间延长 残气量增加 气体陷闭,慢阻肺患者的肺过度充气,气体陷闭导致肺部过度充气,最终引起呼吸困难症状 无论病情轻重，气体陷闭累及所有慢阻肺患者,COPD中的呼吸 气流受限导致空气潴留,正常状态下的呼吸 收缩和扩张的交替循环,气体陷闭导致的肺过度充气 是导致慢阻肺呼吸困难的核心因素,6. Cooper CB. Am J Med 2006
10、; 119:S21-S31.,气流受限,气体陷闭,急性加重,呼吸困难,活动受限,健康相关性生活质量下降,患者关注的结果,肺过度充气与患者关注的结果，如呼吸困难、运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联,慢阻肺,气体陷闭,肺过度充气,呼吸困难,活动受限,健康相关性生活质量下降,深吸气量(IC)是评价 慢阻肺肺过度充气的一个重要指标,静态肺过度充气: IC 占TLC的比例逐渐变小,动态肺过度充气：IC和潮气量明显减少,6. Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31. 16. Ferguson CT. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: 17617
11、9. 17. Belfer MH, et al. J Am Osteopath Assoc. 2009;109:268-278.,TLC=总肺量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；VT=潮气量；EELV=呼气末容量；RA=残气量；FRC=功能残气量；IC=深吸气量；VC=肺活量,IC = TLC - EELV,IRV,VT,EELV,RV,TLC,IRV,VT,EELV,RV,IRV,VT,EELV,RV,IRV,VT,EELV,RV,正常,慢阻肺,轻 中 重,IC,IC,肺容积 (TLC 预计%),正常,B. 慢阻肺,每分通气量 (L/min),TLC=总肺量；VT=潮气量；EELV=呼气末容
12、量；IC=深吸气量,A. 正常,深吸气量(IC)是平静呼气基线水平时能吸入的最大容量，与气体陷闭程度的关系更密切; 静息和运动状态下的IC可以预测用力呼吸困难和运动耐量,IC比FEV1 更能反映患者的主观症状,IC与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性,18. ODonnell DE, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):542-9.,高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳累性呼吸困难 评分(Borg评分)改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数, P0.05; Tlim=运动耐量时间; 运动诱发的呼吸困难采用Borg量表评分 =异丙托溴铵
13、治疗前和治疗1小时后的差值,一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，29例伴有中-重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵（IB）500g治疗前和治疗1小时后，进行肺量测定和症状限制恒定功率心肺运动试验,19. Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(6):591-7.,25% IC/TLC截断值 是慢阻肺患者的独立预测因素,累积全因生存率,呼吸衰竭患者累积生存率,月,月,高危患者,高危患者,注: IC=深吸气量；TLC=肺总量,注: IC=深吸气量；TLC=肺总量,平时最常用的肺功能指标，如FEV1和FVC并不能完全反映慢
14、阻肺的复杂病程，FEV1与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐量无显著的相关性深吸气量(IC)能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度，在对慢阻肺患者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用,FEV1 Vs IC?,内容,呼吸困难在慢阻肺中的核心地位 慢阻肺呼吸困难的评价方法 慢阻肺呼吸困难的病理生理 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证证据,22. Barnes PJ. Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,直接扩张支气管 气道平滑肌,烟碱受
15、体 (+) M1-受体 (+),M2-受体 () M3-受体 (+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,噻托溴铵特异性阻断M1、M3受体,噻托溴铵可产生更大的支气管扩张效果,正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应 在慢阻肺，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果 在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素,正常,慢阻肺,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能 药物,阻力 1/半径4,22. Barn
16、es PJ. Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.,对照,75,100,8,7,6,5,4,3,-log 卡巴胆碱(M),%闭合,0,25,50,对照,人体肺组织切片 电镜 + 图像分析 细支气管 ：内径2mm,卡巴胆碱,+噻托溴铵(0.3nM),Graham Sturton et al,噻托溴铵显著减少小气道闭合率,噻托溴铵改善肺过度充气 有效缓解呼吸困难及其相关症状,生活质量下降,运动耐量下降,活动受限,健康状况下降,噻托溴铵,缓解呼吸困难,提高运动耐量,活动不受限,提高健康状况,提高生活质量,6. Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S2
17、1-S31.,内容,呼吸困难在慢阻肺中的核心地位 慢阻肺呼吸困难的评价方法 慢阻肺呼吸困难的病理生理 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制 噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证证据,塞托溴铵 vs 安慰剂 持续显著改善静息时 IC、RV和FRC,*组间比较 P 0.05; *组间比较 P 0.001; # 组间比较 P 0.0001,23. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.,#,#,#,#,深吸气量 (IC),残气量 (RV),功能残气量 (FRC),*,*,#,#,#,塞托溴铵 vs 安慰剂 持续显著改善运动期间 IC和潮气
18、量,23. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.,安慰剂组 (n=91),基线,噻托溴铵组 (n=96),TLC=肺总量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；EILV = 吸气末容量；VT=潮气量；EELV=呼气末容量；IC=深吸气量,第42天,肺容积 (L),肺容积 (L),运动时间(min),运动时间(min),安慰剂 (n=325),噻托溴铵(n=507),*P0.0001,*,*,*,*,*,评价时间(天),TDI总评分均值,T-P =1.14,24. Casaburi R, et al. Eur Respir J. 20
19、02;19:217-24.,塞托溴铵 vs 安慰剂: 持续改善TDI总评分,噻托溴铵 vs 安慰剂 持续显著改善Borg评分,*,*,*,*组间比较 P 0.05; *组间比较 P 0.01,23. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.,噻托溴铵 vs 安慰剂 显著提高慢阻肺患者的运动耐受时间,运动耐受时间(秒),491.7秒,+ 105.2秒 + 21.4 %,+ 66.8 秒 + 13.6 %,* P0.01,* P0.05,*,*,噻托溴铵 (n=96),安慰剂(n=91),天数,23. O Donnell DE, et
20、 al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.,月,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,改善,*,*,*,*,*,*,*,*,噻托溴铵组与对照组间差异：2.7 - 4.0 单位 (P0.001 在所有时间点),35,40,45,50,SGRQ 总分 (单位),噻托溴铵组,对照组,噻托溴铵治疗4年 提高中度慢阻肺患者的生活质量,25. Decramer M, et al. Lancet 2009; 374: 117178.,对照组:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 噻托溴铵组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;5
21、8%使用ICS;45%使用ICS/LABA,噻托溴铵组SGRQ评分改善 4个 单位的患者比例持续显著高于对照组,26. Tashkin DP, et al. A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.,噻托溴铵更有效改善呼吸困难 及运动能力、生活质量,+: 有效性证据; +: 疗效优于SABA或SAMA的证据; +: 疗效优于LABA的证据; + (+): 疗效在数值上优于SABA或SAMA, 但未达到统计学意义; + (+):
22、噻托溴铵与安慰剂相比有显著差异, LABA与安慰剂组相比无统计学差异,7. GOLD 2013; 27. Celli B et al. ERJ 2004; 28. Mahler D et al, Chest 1999; 29. Rennard S et al. AJRCCM 2001; 30. Dahl R et al. AJRCCM 2001; 31. Wadbo M et al, ERJ 2002; 32. Vincken W et al, ERJ 2002; 33. Brusasco V et al, Thorax 2003; 34. Szafranski W et al, ERJ 20
23、03; 35. Calverley PM et al, ERJ 2003; 36 Calverley PM et al, NEJM 2007; 37. Niewoehner D et al, Ann Intern Med 2005; 38. Tashkin D et al. NEJM 2008.,小 结,呼吸困难是慢阻肺的核心症状，随疾病进展进行性加重，严重影响患者运动能力，长期影响生活质量 2013 GOLD指南将呼吸困难症状评估作为慢阻肺严重程度评估体系的第一步，且缓解症状是稳定期的治疗目标之一 气体陷闭-肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素，IC 能很好地反应慢阻肺患者肺过度充气程度，且比FEV1 更能反映患者的呼吸困难症状严重程度 相比其他支气管扩张剂，噻托溴铵改善呼吸困难及其相关结果具有独特优势 持续提高 IC, 改善肺过度充气 持续缓解呼吸困难症状 显著改善运动耐量 显著提高生活质量,谢 谢!,
