1、Bioavailability and Bioequivalence,(生物利用度和生物等效性),LOGO,,一. 生物利用度的概念,1. Bioavailability/BA Indicates a measurement of the rate and extent (amount) of therapeutically active drug that reaches the general circulation. 表示药物被吸收进入血液循环的速度与程度includes: extent of bioavailability (EBA，生物利用度的速度) and rate of bioa
2、vailability (RBA，生物利用度的程度).,LOGO,,广义的生物利用度包括药物的吸收速度和吸收程度狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度,LOGO,,2.生物利用度研究的主要参数和评价指标,血药浓度时间曲线下面积(AUC)：反映药物的吸收程度达峰时间（tmax）：反映吸收速度峰浓度（Cmax）：反映吸收程度,LOGO,,3. 影响药物生物利用度的因素,生理因素：病人的生理特点如胃肠道结构、胃肠pH、肝肠血流灌注、首过作用等制剂因素: 药物的理化性质如粒径、表面积、溶解度、溶出速率、晶型等,LOGO,,4. 生物利用度的分类Relative Availability （相对生物利用度
3、）,Absolute availability（绝对生物利用度）,T: 受试制剂 R: 参比制剂,LOGO,,5.研究生物利用度的意义,是新药研究与开发的内容之一 制剂进行剂型改革而不改变给药途径时,可用生物利用度研究代替临床研究 仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与原制剂比较生物利用度 预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物，生物利用度的差异会引起严重后果,LOGO,,6、需要进行生物利用度研究的药物,预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠 溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物 晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药物,LOGO,,主药所占比例小，赋形剂的性
4、质影响药物吸收的制剂 含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂 在胃肠道特定部位吸收的药物 在胃肠道不稳定,需要制成特殊剂型的药物如包衣片、肠溶片等,LOGO,,7. 生物利用度的研究方法,血药浓度法尿药浓度法药理效应法,LOGO,,血药浓度法,F=,F=,F=,F=,LOGO,,E.g. 1 ：18个志愿者进行某药的生物利用度研究，每个受试者分别给予口服200mg的10ml糖浆剂和静脉注射含药50mg的5ml注射剂。给药后定时测定血药浓度，得到平均AUC0t数据列于下表中。,某药三种制剂给药后的数据,LOGO,,片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为:F =89.3 /92.8100% = 96.23
5、%片剂的绝对生物利用度为:,LOGO,,AUC的计算：,其中，,Ct: t时的血药浓度 k: 总消除速度常数,LOGO,,尿药浓度法,大多数药物经尿排泄，且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变,LOGO,,药理效应法,建立 时间-效应 关系,建立 剂量-效应 关系,绘制 相对药物浓度- 时间曲线,绘制 剂量标准化 曲线,求算 药动学参数,由上述不同剂量的时-效曲线读取某时刻（一般为峰时间）的效应强度，从而绘制剂量（一般为对数剂量）-效应曲线。,LOGO,,8. 生物利用度研究的基本要求,研究单位的基本要求 供试品的基本要求 参比制剂的选择 受试者的选择性别：以男性为宜（有特殊情况
6、）；年龄：18-40岁；体重：标准体重范围健康状况：健康受试者人数：18,LOGO,,生物样本中药物浓度测定方法生物样品的特点：样品量少且浓度低、干扰因素多、个体差异大、样本量大分析要求：灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线范围、样品的稳定性可供选择的方法： 实验方案双周期的交叉试验设计、三制剂三周期的33拉丁方试验设计、洗净期,LOGO,,如试验制剂与参比制剂二种比较：采用双制剂双周期随机交叉试验设计，以抵消试验周期和各体差异对结果的影响。两周期间称洗净期，一般相当于个10半衰期，通常一周或两周。如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用三制剂三周期的33拉丁方试验设计。洗净期一般1-2周,
7、LOGO,,给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试验制剂与参比制剂总剂量相等受试者禁食10 h后，早晨空腹以200ml水服药，服药2 h后饮水，服药4h用统一标准餐采样安排：一个完整的血浓-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。服药前取空白样、峰前至少取4点、峰后6-8点，总的至少12点；采样时间3-5个半衰期或取血浓至1/20-1/10Cmax,LOGO,,实验数据的处理提供血浓数据、平均值及标准差、血浓曲线提供AUC、Cmax、tmax、F 、MRT 、t1/2等参数异常值的考虑 可能原因：产品不合格、亚群存在,LOGO,,9.影响生物利用度试验的因素,剂型因素 药物在胃肠内的代谢分
8、解肝首过作用生物因素受试者的性别、年龄、体重、身体状况、食物、饮水量、运动等,LOGO,,二. 生物等效性的概念,药剂等效性 (pharmaceutical equivalence),生物等效性 (bioequivalence),相同剂量的同一药物 制成同一剂型, 其质量指标 符合同一规定标准时 所具有的质量性质,药物临床、疗效不良反应 与毒性的一致性,LOGO,,化学等效(Chemical Equivalence)生物等效(Bioequivalence)治疗等效(Therapeutic Equivalence)临床等效(Therapeutic Equivalence),LOGO,,三. 生物等效性评价方法,1、临床随机对照试验评价方法给予患者两种或多种药物制剂后,通过观察药物的疗效,不良反应与毒性之间的差异来进行评价。2、生物利用度评价方法评价指标: Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC与k、ka的关系,LOGO,,3.生物等效性统计分析方法,等效性检验标准 受试制剂AUC的90%可信限落在参比制剂80%-125%受试制剂Cmax的90%可信限落在参比制剂70%-143%可认为受试制剂与参比制剂生物等效方差分析双单侧 t 检验法,LOGO,,
