1、医药史上三大经典药物,解热镇痛药,解热镇痛抗炎药,Antipyretic-Analgesic & Anti-inflammatory Drugs,一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,Steroid 甾体,Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs),Steroidal anti-inflammatory drugs: glucocorticoids(GCs),发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salic
2、ylic acid）。1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河。20世纪50年代合成了吡唑酮类。20世纪60年代合成了吲哚乙酸类。20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等。,基本作用机制,抑制体内前列腺素（prostaglandin， PG）的生物合成。,前列腺素（prostaglandin， PG）,为一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性
3、。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,Cyclooxygenase(COX) 环氧酶,表 COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布,NSAIDs对COX-2与COX-1的IC50 (g)及其比值药物 COX- 1 COX-2 COX-2/ COX- 1 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277 173 吲哚美辛 0.028 1.68 60 布洛芬 4.8 72.8 15.2 尼美舒利 10 0.07 0.007 双氯芬酸 1.57 1.1 0.7 萘普生 9.5 5.6 0.6,NSAIDs
4、的分类依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，有： (1)非特异性COX抑制剂：指对COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。(2)特异性COX-2抑制剂：只对COX-2起抑制作用的制剂。如Celecoxib 等。,Effects & Mechanisms of NSAIDs,解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。 镇痛作用：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是外周。 抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,一、解热作用Antipyretic Effe
5、ct ：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。 Decrease hyperpyrexia temperature to normal level, no effect on normal body temperature Mechanism: Inhibit pyrogeninduced production of prostaglandins in the hypothalamus. chlorpromazine can change body temperature with the change of condition temperature, bec
6、ause it can damage temperature regulation center.,感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加 解热镇痛药体温调节中枢体温升高（发热）,（）,二、镇痛作用analgesic Effect ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。Mechanism: Inhibit the synthesis of prostaglandins and alleviate analgesic action. The action site is mainly in periphery.,组
7、织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2）致痛感觉神经末梢致痛,痛觉增敏,致痛,（）,镇痛作用特点,适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛。 The analgesic intensity: lower than that of narcotic analgesic, such as pethidine, opium. 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛。无欣快现象，无呼吸抑制作用。长期使用一般不产生耐受性和依赖性。,三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。 Mechanism
8、: inhibit the synthesis of PGs in local.,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释,PG合成增,非特异性致炎 物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物,主要有：水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin）,又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid） 体内过程： 1.口服吸收迅速。弱有机酸。2.吸
9、收后被水解为乙酸和水杨酸。3.肝脏代谢：小剂量按一级动力学消除。大剂量按零级动力学消除。 4.以代谢产物的形式从肾脏排出。,药理作用1.解热、镇痛、抗炎抗风湿 2.抑制血小板聚集Inhibition of Platelet Aggregation。阿司匹林小剂量（人：50-100mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少。Aspirin inhibits COX-1, decreases the formation of Thromboxane A2 (TXA2), inhibits platelet aggregation and its adhesion, so can inhi
10、bit thrombosis.,血小板膜磷脂,环氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,阿司匹林,（）,临床应用,1解热镇痛 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方用于头痛headache, 、牙痛toothache 、肌肉痛myalgia 、神经痛neuralgia 、关节痛arthralgia 、痛经dysmenorrhea及感冒发热等。,2. 抗风湿 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,2 抗血栓形成 小剂量
11、（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成。Small daily dose of aspirin (50-100mg/d) ，for prevention of thromboembolism, stroke and cardiac infarction. Stroke中风，是对急性脑血管疾病（脑血栓、脑梗塞、脑出血）的统称，具有发 病急，病情危重，后遗症严重，致残率高合并症多的特点。,3其他 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,不良反应,胃肠道反应Gastrointestinal tract reactions 水杨酸反应S
12、alicylism 凝血障碍Coagulation disorders 过敏反应Allergic reaction 瑞氏综合征Reyes syndrome,不良反应 一、胃肠道反应Gastrointestinal tract reaction: 1、直接刺激：恶心nausea，呕吐vomiting，上腹不适abdominal upset。2、长期使用 ：胃黏膜损伤（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）。 high dose may deteriorate peptic ulcer, gastric bleeding. Peptic ulcer is a contraindication of a
13、spirin.,Normally, prostacyclin (PGI2) inhibits gastric acid section , where as PGE2 and PGF2a stimulate synthesis of protective mucus in both the stomach and small intestine.,二、水杨酸反应 . Salicylism : Overdosage(5g/d) leads to nausea, vomiting, tinnitus, deafness.阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及
14、听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。剂量过大导致 。中毒反应。 停药；碱化尿液，加速排出。,三、凝血障碍 Coagulation disorders:出血倾向多见。有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜。Aspirin prolongs bleeding time. Contraindication in patients with bleeding diseases. Aspirin should be avoid in patients receiving anticoagulants such as coumarin香豆素and heparin Inhibiting
15、platelet Prostaglandin syntheses and TXA2 production.,四、过敏反应Allergic reaction: Rash皮疹, “aspirin asthma阿司匹林哮喘” Since blockade the synthesis of PG, leukotriene and other lipoxygenase metabolites from arachidonic acid are increased. They are endogenous bronchial smooth muscle constrictors and may resul
16、t in bronchospasm and asthma. Adrenaline is ineffective to “aspirin asthma”. 禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。,五、瑞氏综合征(Reyes syndrome)1、少见，但后果严重2、儿童，青年伴病毒性感染和发热encephalopathy, liver injury in adolescents and children recovering from febrile viral infections3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换-香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、
17、苯妥英钠、糖皮质激素。 2、甲氨蝶呤、呋塞米。3、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性药物。4、布洛芬。,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物,又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。,对乙酰氨基酚（acetaminophen）,对乙酰氨基酚 ，扑热息痛 Acetaminophen (paracetamol), 为非那西丁的 活性代谢物 口服容易吸收, 治疗量下，不良反应小。偶见皮肤粘膜过敏反应。 下列情况可造成肝坏死、肾损害
18、： 过量服用； 长期大剂量服用； 肝脏疾病患者服用。,Acetaminophen,Adverse effects,成人24小时内服用的剂量不应超过2克； 不要空腹大剂量服用； 不要在几天内大剂量服用； 服用的同时不要饮酒； 肝脏疾病患者慎用； 婴儿使用时应严格遵守剂量。,中毒治疗： 甲巯氨酸、 乙酰半胱氨酸, 解热、镇痛作用较强，各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。 抗炎抗风湿作用弱。 阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林哮喘的替代治疗。,Acetaminophen,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物,【药理作
19、用】 为最强的PG合成酶抑制药之一。 解热、镇痛、抗炎作用均强。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。 【临床应用】 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊柱炎。 癌性发热。 【不良反应】 胃肠道反应,中枢神经系统症状,可引起肝损害,抑制造血系统,过敏反应.,吲哚美辛，消炎痛，Indomethacin,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物, 解热、镇痛、抗炎作用均较强，用于风湿性及类风湿性关节炎、解热镇痛。 胃肠道反应小，易于耐受。 最常见的不良反应为恶心，呕吐；
20、其次是腹泻、便秘、上腹部痛。偶见有头晕、头昏、头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒。,布洛芬，Brufen，ibuprofen,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物,保泰松，Phenylbutazone,【作用及应用】 血浆蛋白结合率达98。 为肝药酶诱导剂。 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。【不良反应】 多且严重：溃疡、水钠潴留、肝肾损害、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎、甲状腺肿大。, 口服吸收快，但口服生物利用度较低。 强效（阿司匹林的2650倍）。 用于肌肉酸痛、
21、关节疼痛、创伤性炎症、风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎等。,双氯芬酸，Diclofenac 双氯芬酸钠，双氯灭痛，Diclofenac sodium,解热镇痛抗炎药,四、丙酸类,五、选择性COX-2抑制剂,六、其他类,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吲哚衍生物及类似物,COX-2抑制剂：,对COX-2有选择性抑制作用。 目的？ 缺点？, 强效解热、镇痛、抗炎药； 优点是t1/2长（3645小时）； 胃肠道反应大。,吡罗昔康（炎痛喜康，Piroxicam ）, 对COX-2具有较高的选择性作用； 胃肠道和肾功能不良反应发生率低。,美洛昔康， Meloxicam，莫比可，Mobic, 口服生物利用度
22、高。 强效高选择性COX2抑制剂。 用于风湿性关节炎，骨关节炎、术后疼痛、软组织损伤， “阿司匹林哮喘”者。 近年不断有严重肝损害的报道，一些欧洲国家已严格限制使用，西班牙用药安全管理委员会、芬兰国家医药管理局分别于2004年3月和6月停止经销和使用该药，葡萄牙则停止该药品的儿科使用。,尼美舒利，Nimesulide,Other Selective COX2 Inhibitors,西乐葆 (塞来昔布, celecoxib) 万络(merck. 罗非昔布, rofecoxib) Bextra(伐地昔布, valdecoxib ) 加大服用者患心脏病和中风的几率!,解热镇痛药复方成分分析,解热镇痛
23、 镇咳 收缩鼻黏膜血管 抗组胺 抗病毒 兴奋中枢 祛痰,常用抗感冒药,新康泰克： 盐酸伪麻黄碱 马来酸氯苯那敏,对乙酰氨基酚 异丙嗪 板蓝根 葡萄糖酸锌(增强吞噬细胞的吞噬能力),对乙酰氨基酚 盐酸伪麻黄碱 右美沙芬(止咳作用） 马来酸氯苯那敏,白片： 对乙酰氨基酚 伪麻黄碱 右美沙芬,黑片： 对乙酰氨基酚 伪麻黄碱 苯海拉明 右美沙芬,感冒通 双氯芬酸 氯苯那敏 人工牛黄,速效伤风胶囊 对乙酰氨基酚 氯苯那敏 人工牛黄 咖啡因,对乙酰氨基酚 金刚烷胺 氯苯那敏 人工牛黄 咖啡因,对乙酰氨基酚 吗啉胍 氯苯那敏 人工牛黄,对乙酰氨基酚 氯苯那敏 咖啡因 中药,联邦菲迪乐,对乙酰氨基酚 水杨酰胺 咖啡因 伪麻黄碱,金银花，连翘，薄荷, 荆芥，淡豆豉，桔梗， 牛蒡子（炒），淡竹叶， 甘草,金银花，连翘，薄荷, 桔梗，牛蒡子（炒），维生素C,Questions 1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良反应? 2. 解热镇痛药与chlorpromazine对体温的影响有何不同？ 3. 解热镇痛药与morphine在镇痛作用方面有何不同？,
