1、药物 机体,药效学,药动学,药理学主要研究内容,药效学主要内容,药物的基本作用药物的剂量效应关系药物的作用机制药物与受体,西山校区药理教研室,第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,目标要求,掌握药物的体内过程及其有关影响因素。熟悉药动学各参数及其意义。了解药物消除动力学的类型及其特点,主要内容,体内药量变化的时间过程,第一节 药物的体内过程,吸收 分布 代谢（生物转化） 排泄,一、药物的跨膜转运主要方式： 被动转运 主动转运 其他：易化扩散、胞饮、膜孔滤过等,（一）被动转运(passive transport),1、定义： 被动转运是药物依赖生物膜两侧的浓度差，从细胞膜高浓
2、度一侧向低浓度一侧转运。其转运的作用力来自于细胞膜两侧的浓度梯度。临床上大多数药物采用被动转运的方式。,被动转运 （下山转运）,被动转运的特点为： 药物从高浓度 低浓度 不消耗能量 不需要载体，无竞争抑制和饱和现象。,影响因素： 分子量小相对易转运 脂溶性高相对易转运 解离度低相对易转运分子型药物极性小，易通过细胞膜；离子型药物极性大，不易通过细胞膜。,被动转运(passive transport) ：,大多数药物为有机弱酸性或弱碱性物质，在体内有不同程度地解离。 体液PH值可以影响药物的解离度，从而影响药物的转运速度。,体液PH值对药物转运速度的影响,酸性药 (Acidic drug): H
3、A H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),离子型：形成离子障（ion trapping） 分子型：极性低，容易通过细胞膜,Ka =, H+ A HA,酸性药,pH和pKa决定药物分子解离度,: HA H+ + A,-lgKa = -lgH+ - lg, A HA,Tips: 1、不同药物具有其固定的pka值。PH值相同时， 酸性药物的PKa越小，解离度越高。 2、当体液的pH值以数学值微小增减时，酸性药物 解离度以指数值发生相应巨大变化。pH越大， 解离度越高。 3、酸性药物在碱性环境中解离度高，离子型多；在酸性环境中解离度低，分子型多。,碱性药,
4、pH和pKa决定药物分子解离度,: BH+ H+ +B,pKa = pH - lg, B BH+,Tips: 碱性药物在酸性环境中解离度高，离子型多；在碱性环境中解离度低，分子型多。,酸性药 在碱性环境中 解离度高，离子型多； 在酸性环境中 解离度低，分子型多。,碱性药 在酸性环境中 解离度高，离子型多； 在碱性环境中 解离度低，分子型多。,酸性药 在碱性环境中解离度高，转运速度慢 在酸性环境中解离度低，转运速度快 碱性药 在酸性环境中解离度高，转运速度慢 在碱性环境中解离度低，转运速度快,规律： “酸酸碱碱易转运 酸碱碱酸难转运”,解离度对药物转运的影响： 解离度低的药物相对易转运,临床意义
5、：,通过改变体液PH值可改变药物的吸收和排泄速度，对于促进药物吸收和药物中毒的抢救具有重要意义。 例如：巴比妥类药物为弱酸性药物。 原尿是弱酸性的，弱酸性的药物在原尿中解离度非常低，大部分以原形存在，很容易被肾小管重吸收回体内，延长其作用时间。 碱化尿液可以增加其解离度，减少重吸收。 静脉注射弱碱性的NaHCO3迅速碱化尿液，加速巴比妥类药物排泄，为中毒抢救措施之一。,（二）主动转运 (Active transport) 是指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。 如小肠吸收氨基酸、葡萄糖及Na+、K +等甲状腺腺泡细胞的聚碘。,主动转运 （上山转运）,特点：逆浓度差转运 需要载体； 消耗能量
6、；具有饱和性和竞争性抑制现象。,二、 药物的体内过程,吸收 分布 排泄 转运代谢（生物转化） 转化,（一）药物的吸收(Absorption) 概念 指药物从给药部位进入血液循环的过程 意义 药物吸收的快慢和多少，直接影响药物效应产生的快慢和强弱。,思考： 常用给药途径：静脉给药、气雾吸入、舌下含服、直肠、肌内注射、皮下注射、口服给药、皮肤给药。哪种给药方式没有吸收过程？,静脉给药直接入血，没有吸收过程。,吸收速度：,静脉 吸入 舌下肌内注射 皮下注射 直肠给药 口服皮肤,吸收速度减慢,吸收部位及特点,1、口服给药：(Oral ingestion)药物经胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏，最后进入体循
7、环。,首关消除： 药物在吸收过程中部分被肝脏和肠道的某些酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效降低。,小肠吸收药物,药物经肝门静脉入肝脏,药物经肝静脉入全身循环,下腔静脉,考虑到首关消除的存在，临床上规定的给药剂量已经追加了可能被首关消除掉的一部分。 不同药物首关消除的量是不同的，但首关消除较多的药物不宜口服给药，如硝酸甘油口服后90%被首关消除。 硝酸甘油通常采用舌下给药的方式，起效快，无首关消除。,舌下含服可避免首关消除，粘膜血管丰富，吸收也较迅速，但因吸收面积较小，给药量有限，适用于脂溶性较高、用量较小的药物。,2、舌下给药,心绞痛的病人舌下含服硝酸甘油,3、注射给药：静脉注射、肌内注
8、射、皮下注射 静脉注射(intravenous injection,iv) 可迅速准确地进入体循环，没有吸收过程。,肌内注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 药物可经毛细血管壁吸收，吸收完全且速度较快。,由于肌肉组织血流比皮下丰富，因而肌内注射吸收更快. 局麻时，常加入缩血管药物以减少吸收，延长作用时间。 休克时，由于外周血管循环不良，吸收速度大为减慢，一般采用静脉注射抢救。 动脉注射可将较浓厚的药液和血液快速注入动脉血管，以达到快速补充血容量、抗休克、提高冠状动脉灌流量、溶栓和抗肿瘤的目的，对技术条件要求较高。,4、直肠给药,制
9、成栓剂或溶液剂，经肛门塞入或灌肠。 药物经直肠粘膜或结肠粘膜吸收，起效快，无首关消除。,5、吸入给药(Inhalation) 肺泡表面积大，血流量大，药物进入肺泡后可被迅速吸收。吸入给药也能用于鼻咽部的局部治疗。 肺泡表面积100-200m2,6、经皮给药(Transdermal) 药物可通过皮肤吸收而达到全身作用。对于容易经皮吸收的药物如硝酸甘油可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作。 （吸收作用） 更多用于外用局部治疗。（局部作用）,影响药物吸收的其他因素 1、药物的理化性质 药物的分子量小、脂溶性高、解离度小，相对越容易被吸收；反之则可能难被吸收。辩证：吸收要穿过脂双层，所以一般是亲脂性药物易吸
10、收。但体液的主要成分是水，很多酶促反应在水溶液中进行，药物必须要有一定的水溶性才能被转运。所以吸收好的药物要极性大到能有一定水溶性，但不能极性太大穿不过脂双层。,2、吸收环境 口服给药时，胃的排空、肠蠕动的快慢、胃肠内容物的多少及性质都可影响药物的吸收。改变吸收环境的pH可使药物解离度发生改变，也能影响药物的吸收。 3、药物的剂型药物的不同剂型其吸收速度不同。口服给药时，溶液剂的吸收速度快于片剂和胶囊剂；注射给药时，水溶液比混悬剂、油制剂吸收快。,药物能够发生作用的前提是：药物能够分布到需要发生作用的部位，达到足够的浓度且停留一定的时间。,（二）药物的分布(Distribution) 药物随血
11、液循环转运到组织器官的过程。目的：发挥作用、储存、代谢、排泄等,1、药物与血浆蛋白结合 大多数药物入血以后与血浆蛋白发生结合。 结合是动态平衡。药物 + 药物,游离型 结合型,药物与血浆蛋白结合的特点： 结合是可逆的动态平衡。 只有游离型可以透出血管壁分布到组织器官产生药理效应。 结合型药物不能透出血管壁，暂时失去药理活性。 血浆蛋白数量有限，结合具有饱和性。,分布被动转运,血管壁,血管内 组织器官,临床意义： （1）两种结合率高的药物可竞争与同一蛋白结合而发生结合的竞争性抑制，增加血中游离型药物浓度，造成中毒。,A 药：99%,B 药：98%,98%,竞争血浆蛋白结合可能导致中毒,游离型 （
12、有效剂量）1% 2%,加倍,临床意义： （2）血浆蛋白浓度过低的患者（慢性肾炎、尿毒症等）， 或老年人血浆蛋白减少，游离型药物增多，用药时应适当减量，以免引起中毒。,临床意义： （3）药物与血浆蛋白结合的个体差异非常大，为药物药效学个体差异的药动学根源之一。对于安全范围窄的药物，应进行血药浓度监测以确保最佳治疗效果。如苯妥英钠、地高辛等。,2、其他影响分布的因素,局部器官血流量：血流丰富的组织分布优先 药物与组织的亲和力：决定了药理效应的选择性 体液PH值 体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等,（1）血脑屏障(blood-brain barrier) 由血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障。只有脂
13、溶性高的非解离型物质才易通过，大分子或极性高的药物较难穿透。故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。炎症使血脑屏障通透性增加。,各种屏障对药物分布的影响,延髓血-脑脊液屏 下丘脑 障薄弱易受药物影响，某些药物的不良反应（恶心、呕吐、药热）可能与影响此部位的催吐化学感受区和体温调节中枢有关,（2） 胎盘屏障(placenta barrier),通透性与一般毛细血管无显著差别，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环， 在妊娠期间应 禁用对胎儿发育 有影响的药物。,（三）药物的代谢（生物转化）Metabolism, Biotransformation 概念 药物在体内发生的化学结
14、构的改变称为药物的生物转化或药物的代谢。 意义 大多数药物经生物转化后失去药理活性成为代谢产物排出体外，此为灭活。 代谢部位： 主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,多数药物经生物转化后，失去活性，并转化为极性高的水溶性代谢物以利于排出体外。特殊：有的前体药物进入机体后需要经过生物转化后才能成为有活性的药物；有些药物经生物转化后，其代谢产物仍然具有
15、药理活性；有的药物不经过代谢，直接以原形排泄.,肝药酶 非特异性酶，主要指肝脏微粒体酶系统，此酶系统可转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系统，又称其为肝药酶。 遗传、年龄、营养、机体状态、疾病等都可影响肝药酶的数量和活性，从而造成用药的个体差异，为药效个体差异的另一药动学根源。,药酶诱导剂 指凡能增强药酶活性或增加药酶合成的药物。如苯妥英钠、苯巴比妥和利福平等。 药酶诱导剂可增加肝药酶的活性和数量，加速某些药物和自身的代谢转化。,药酶抑制剂 凡能抑制肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物。较常见的有氯霉素、异烟肼、西米替丁等。 药酶抑制剂可抑制肝药酶，使自身或其他药物代谢减慢，血药浓度增高，药
16、效增强，甚至出现毒性。,肝药酶的活性可被诱导或抑制,思考：与药酶诱导剂合用时，为保证治疗效果，药物的剂量应如何调整？适当加大适当减小,思考：与药酶抑制剂合用时，为保证治疗效果，药物的剂量应如何调整？适当加大适当减小,（四）药物的排泄（Excretion) 药物的排泄是指药物及其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程。,排泄途径： 肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,1、肾排泄 尿液的PH值是主要影响因素。 一般酸性药物在碱性尿中排泄较多，碱性药物则在酸性尿中易于排出。 例如静滴NaHCO3碱化尿液以减少巴比妥类的重吸收，加速其排泄； 用阿司匹林治疗风湿性关节炎时用盐酸或氯化铵可以
17、酸化尿液，增加阿司匹林重吸收，以延长阿司匹林的作用时间等。,规律： “酸酸碱碱易转运 酸碱碱酸难转运”,2. 胆汁排泄 概念 有些药物及其代谢产物从胆汁排入肠道，然后随粪便排出。 肝肠循环(hepato-enteral recycling)有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游离药物，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环，使药物的作用时间延长。,3.其他途径排泄 消化道排泄 乳汁排泄 乳汁偏酸性，pH略低于血浆，某些弱碱性药物如吗啡、阿托品等易自乳汁排出，可对乳儿产生影响，故哺乳期妇女应慎用。 汗腺排泄：水、盐、I-等 肺排泄：气体或挥发
18、性药物,药效学： 按照一定的作用机制发挥药物作用,药动学,第二节 体内药量变化的时间过程,时量关系曲线 药物消除动力学 药代动力学的重要参数生物利用度(bioavilability，F）表观分布容积（Volume of distribution，Vd）血浆清除率（plasma clearance，CL）血浆半衰期（Half-life, t1/2） 连续多次给药的血药浓度变化,一、时量关系曲线,潜伏期,残留期,血 药 浓 度,讨论：,时量曲线是药物吸收、分布与消除之间的相互消长动态过程的反映。 曲线升段吸收大于消除，反映药物吸收和分布的快慢。曲线越陡，吸收越快；峰浓度越高，吸收的量越大； 曲线降
19、段消除大于吸收，反映药物消除的快慢。通过该曲线可以测得药物的消除半衰期及速率常数。,hrs,AUC,Area under curve,计算方法：面积法、梯形法 积分法：AUC =C dt,dt,C,二、药物消除动力学,药物在体内吸收、分布、代谢及排泄是一个随时间变化的动力学过程。药物消除过程中血药浓度的衰减规律是药代动力学研究的重要内容。其中，变化的速率是核心问题。药物在体内消除速率通式： dC/dt = -kCn （n=0或1),n=1时 一级动力学(First order elimination kinetics ) 恒比消除 dC/dt = -keC1 = -keC （ke：消除速率常数
20、，即药物瞬时消除的百分率）n=0时 零级动力学(Zero order elimination kinetics) 恒量消除 dC/dt = -kC0 = -k,零级动力学（恒量消除）：dC/dt = -k dC = -kdt C0CtdC=0t -kdt Ct-C0=-kt Ct =-kt+C0 时量曲线为直线 （C1-C2)=k（t2-t1）单位时间内消除恒定的药量 当C1=2C2时 t1/2=t2-t1=0.5C1/k 半衰期不恒定,零级消除动力学特点,1.时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线。单位时间内药物按恒定的数量消除。 2. t1/2不恒定，随药物浓度的升高而大大延长，当药物浓度降至机
21、体最大清除能力以下时，可转为一级动力学消除。 3.少数药物(药物浓度超过机体清除能力时）以零级消除动力学消除.,一级动力学恒比消除： dC/dt = -kC 血中药物消除速率（瞬时消除的药量）与血药浓度成正比 dC/C =-kdt C0Ct1/C dC =0t -k dt lnCt-lnC0 = -kt lnCt/C0 = -kt Ct/C0=e-kt 单位时间内消除恒定比例的药量，t1/2恒定 Ct =C0e-ket 时量曲线为曲线Ke消除速率常数，表示体内药物单位时间消除的百分率,1/xdx=lnxadx=ax,一级动力学消除的特点,多数药物按一级动力学消除； 单位时间内按恒定的比例消除。
22、 t1/2恒定，与药物浓度无关； 时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线，为对数坐标时为直线。,指药物制剂被吸收进入体循环的相对分量和相对速度。,绝对生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,三、药代动力学重要参数 （一）生物利用度（ Bioavailability ，F）,相对生物利用度：,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,VdA/C =FD/C A体内药物总量 C 血药浓度 D给药剂量 F生物利用度,（二）表观分布容积 （apparent Vol
23、ume of distribution）,定义：是药物在体内分布达到平衡时，按照血药浓度(C)推算体内药物总量（A）在理论上应该占有的体液容积。Vd值与药物本身理化性质，如pKa值以及血浆蛋白结合率、组织的亲和力等有关。,血浆 3 -5L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,Vd的意义,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,总体液：42 L,意义：假想容积 1、可通过血药浓度估算体内药物总量 2、可计算出达到某一血药浓度时需要的给药剂量 3、可估算药物的排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd大的药物排泄慢,Vd5L 表示
24、药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示血药浓度很低，药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内,（三）血浆清除率 （plasma clearance, CL),是肝肾等组织器官药物清除率的总和。即单位时间内多少容积血浆中药物被清除干净。 CL主要由机体清除药物的主要器官的清除能力决定CL=Vdke（Ke消除速率常数）= A/AUC 单位时间内被清除的药量：CL C dt 当体内药物全部被清除时，药物总量 A= CL C dt =CL C dt = CL AUC CL= A/AUC,（四）血浆半衰期（Half-life
25、, t1/2） 概念： 血浆药物浓度下降一半所需的时间。 反映药物消除速度的快慢 按一级动力学恒比消除药物的t1/2是固定的。,1、Ct =C0e-kt 时量曲线为曲线 取自然对数：lnCt=lnC0 - kt 换底： lnN=2.303lgN lgCt=lgC0-kt/2.303 对数浓度的时量曲线为直线2、t=lgC0/Ct 2.303/k 当C0/Ct=2，即血药浓度下降一半时 t1/2=lg2 2.303/k=0.693/k (lg2=0.301) 血药浓度下降一半所需的时间是恒定的。 大多数药物按一级动力学消除，具有恒定的t1/2,药物血浆半衰期t1/2测定原理,1,t1,2,t2,
26、1,2,(t2-t1),1,2,(t2-t1),血浆半衰期的意义： 1、反映机体清除药物的能力和快慢程度，是临床制定用药间隔和给药剂量的重要参考；2、肝肾功能不良者，药物半衰期将明显延长，应注意调整给药剂量和间隔。,3、单次用药经过5个半衰期时间的代谢后，体内量几乎为零（5%)，可视为已经排泄干净。,50%,75%,25%,87.5%,12.5%,93.75%,6.25%,96.87%,3.13%,98.44%,1.56%,99.22%,0.78%,99.61%,0.39%,思考：t1/2=5小时的药物，一次用药后大约多长时间后可以从体内排出？5个t1/2 =25个小时,4、按照半衰期连续恒速
27、恒量给药，经过5个半衰期后，血药浓度达到稳态水平。此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度（Css） ，也称坪值。,五、连续多次给药的血药浓度变化,连续恒速恒量给药的变化规律,+100%,+100%,+100%,+100%,+100%,+100%,+100%,A：Dm（maintenance dose) / t1/2 静滴 B: Dm/t1/2 肌注 C ：1/2Dm/ 2t1/2 肌注,t1/2数,Cmax,Cmin,Css Steaty state concentration,按照半衰期连续恒速恒量给药，约 5个半衰期后，血药浓度达到稳
28、态。 达到坪值后，如果调整剂量，需再经过5个半衰期后方能达到新的稳态血药浓度。 理想的给药方案Css应波动于MTC和MEC之间 达到稳态血药浓度是药物发挥疗效的时期。因此，服药要按照科学的间隔和剂量来服用，不能擅自变更，这样才能保证好的治疗效果。,改 变 剂 量,调 整 给 药 间 隔,MTC,MEC,MTC,MEC,思考：,如果病人病情危重，需要迅速达到Css，怎么办？,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可采用首量加倍的方法，使血药浓度迅速达到Css,Time,Time,Log Concentration,正常剂量Dm按半衰期间隔给药,首量加倍Dl按半衰期间隔给药,临床用药可根据药动学参数等计算剂量并设计给药方案以达到并维持有效血药浓度。 一般可采用每一个血浆半衰期给予半个有效量，并将首量加倍是有效、安全、快速的给药方法。,
