1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热镇痛药的作用,解热 使发热的体温降至正常 镇痛 对慢性钝痛有良好的作用,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降至正常。 对正常的体温无影响,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： 抑制Prostagl
2、andine的生物合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。,前列环素及血栓素 的生物合成,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林*） 苯胺类（对乙酰氨基酚*） 吡唑酮类（安乃近） 发现都较早 临床上应用的时间较久,阿司匹林,Aspirin 乙酰水杨酸,结构和化学名,2-乙酰氧基苯甲酸 （2-Acetoxybenzoic acid）,发现-早期历史,在公元前十五世纪H
3、ippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来.,发现-早期历史,发现-水杨酸,1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床,发现-水杨酸,发现,乙酰水杨酸于1853年被合成 在1899年取名Asprin开始药用,合 成,杂质Salicylic Acid,未反应的原料 产品储存水解产生Salicylic Acid 检查法 用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在,过敏性杂质,合成中
4、可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,理化性质,1, 水解及产物的变化 2, 氧化 3, 鉴别反应,水解及产物的变化,水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行,水杨酸的氧化,鉴别反应,Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,鉴别反应,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,
5、代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外,作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,Aspirin衍生物,目前生产情况,全世界年产4万多吨：,美国年产2万吨；
6、,我国1958年投产，现年产1万吨；,对乙酰氨基酚,Paracetamol 扑热息痛,结构和化学名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,发现-乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用,发现-非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低， 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）， 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著， 曾广泛用于临床,非那西汀被撤消,70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导
7、致胃癌及对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用,发现- Paracetamol,1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等， 毒性低于Phenacetin,发现- Paracetamol,上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消后，成为主要用药,合成,路线1：,路线2：,乙酰化,Fries重排,肟化,贝克曼重排,路线3：,主要杂质,药典规定应检查对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,理化性质,1, 稳定性 2, 水解性 3, 鉴别反应,稳定性,本品在空气中稳定 水溶液中的稳定性与
8、溶液的pH值有关,水解性,在酸性介质中水解生成对氨基酚,鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,鉴别反应-2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,苏丹红,苯胺类药物的代谢,乙酰苯胺,非那西汀,葡萄糖醛酸结合,硫酸酯,代谢与不良反应,引起血红蛋白血症 毒害肝细胞,N乙酰半胱氨酸,GSH,与 Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。,目前生产情况,年产量为7.5万8万吨，我国年产扑热息痛约3万吨,1959年就开始生产扑热息痛原料药，到目前已经有50多家企业生产该原料 。,主要学习内容,重点药物 阿司匹林和扑热息痛 药物的合成与杂质 药物代谢与毒性,
