1、中国人民解放军第三二医院 302nd MILITARY HOSPITAL OF CHINA,自身免疫性肝病的诊断及治疗,非感染性肝病诊疗中心 孙 颖 医学博士,自身免疫性肝病 （Autoimmune Liver Diseases, ALD）,重叠综合征 Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598,2018/10/18,4,抗核抗体阴性,无其他症状支持,抗核抗体,抗核抗体阳性,有疑似症状,抗核抗体谱检测,阴性,组蛋白阳性,药物诱导狼疮,Sm阳性,dsDNA阳性,核小体阳性,Rib-P阳性,JO-1阳性,多发性肌炎/皮肌炎
2、,RNP-Sm阳性,混合型结缔组织病,SSA或SSB阳性,干燥综合征,CENP B阳性或SCL70阳性,系统性硬化症,系统性红斑狼疮,自身抗体筛查,阴性,无其他症状支持,有疑似症状,ASMA中高滴度阳性,I型自身免疫性肝炎,阳性,自免肝确认试验,阴性,ANCA 荧光检测,排除ALD,阴性,阳性,原发性硬化性胆管炎,LKM-1/3或LC-1阳性,II型自身免疫性肝炎,SLA/LP阳性,自身免疫性肝炎,SP100/PML/ gp210阳性,M2或M2-3E阳性,M2-ELISA确认,原发性胆汁性肝硬化,第一步：抗体检测,第二步：确认靶抗原,诊 断 结 果,常见自身抗体在自身免疫性肝病诊断中的意义,
3、常并发自身免疫性肝病,2018/10/18,5,2018/10/18,6,2018/10/18,7,2018/10/18,8,抗核抗体在肝病中的阳性率,阳性率,0,20,60,80,100,40,PBC,HCV,AIH,PSC,NAFLD,HBV,ALD,自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis，AIH,2018/10/18,10,病因及发病机制,2018/10/18,11,AIH,触发因素,病毒感染,遗传易感性,药物,2018/10/18,12,去唾液酸 糖蛋白受体 ASGP-R,尿嘧啶 三磷酸 葡萄醛酸 转移酶-1,谷胱苷肽S2 转移酶,细胞色素 P450 II D6,AI
4、H 自身抗原,自身免疫耐受被破坏,2018/10/18,13,？,P450 2D6,P450 2D6,T细胞,T细胞,Actin,肝细胞,？,2018/10/18,14,Tfh,Dig Dis 2010,28:63-69 Vergani D, Mieli-Vergani G. Mechanisms of autoimmune hepatitis. Pediatr Transplant 2004;8:589-593,2018/10/18,15,遗传基础,DRB1*0301,DRB1*0401,L,L,E,Q,K,R,DRB1*0404,DRB1*0405,lys,71,北欧 北美 白种人,链,6
5、7,72,AIH遗传易感倾向,链,Immunol Rev 2000;174:250259,2018/10/18,16,DRB1*0301,DRB1*0401,L,L,E,Q,R,R,DRB1*0404,DRB1*0405,Arginine,71,日本 阿根廷 墨西哥人,北欧 北美 白种人,遗传基础,AIH 组织学,2018/10/18,18,肝腺泡,肝静脉终末支 (terminal hepatic venule),界板 limiting plate,肝小叶示意图,2018/10/18,19,正常肝小叶,2018/10/18,20,界面性肝炎示意图,2018/10/18,21,界面性肝炎 （ I
6、nterface hepatitis ）,2018/10/18,22,浆细胞浸润 Plasma cell infiltration,2018/10/18,23,玫瑰花结 Hepatocyte Rosettes,2018/10/18,24,特征性AIH组织学表现,界面性肝炎 Interface hepatitis,浆细胞浸润 Plasma cell infiltration,典型AIH 病理表现,2018/10/18,25,无症状，仅表现为肝功异常: 50% 急性肝炎表现 慢性肝炎表现：长期乏力不适，其表现类似于病毒性肝炎 表现为肝衰竭 ：少见 约20%患者急性起病，但发现该病时已发展为肝硬化,
7、临床特征,2018/10/18,26,临床表现,2018/10/18,27,虽然自身免疫性肝炎具有上述特征性表现，但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏病变，如药物性肝炎、病毒性感染等，因为这些疾病也可产生相应的自身抗体。 此外一些病毒感染后，如AIH合并慢性丙型肝炎患者，使得两种疾病各自的病理组织学变化均变得不典型。,2018/10/18,28,AIH缺乏特异性诊断方法,排除其他 致肝损害病因,Denite diagnosis 确诊,2018/10/18,30,2018/10/18,31,1999年国际自身免疫性肝炎小组 （IAIHG ）修订的评分系统,2018/10/18,32,IgG2UL
8、N ANA,SMAor LKM11:80 无病毒标志物 界面炎,复发,女性 ALP/AST 1.5 IgG 1.52.0ULN ANA,SMA,or LKM1 1:80 酒精摄入量25g/d 具有其他自身免疫性疾病 Anti-SLA, anti-actin, anti LC1, pANCA阳性,完全 应答,IgG1-1.4ULN ANA,SMAor LKM11:40 无肝毒性药物史 玫瑰花结形成 浆细胞浸润 HLA-DR3或DR4阳性,ALP/AST3 酒精摄入量 60g/d,嗜肝病毒标志物阴性， 无代谢性疾病 无胆道梗阻 无脂肪肝,AMA 阳性 使用肝毒性药 物,无自身免疫性肝炎特征性组织改
9、变,确诊： 治疗前15（16） 治疗后17（18）,可能： 治疗前10-15 治疗后12-17,不能诊断： 治疗前10 治疗后12,2008年国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的AIH诊断标准,Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176,2018/10/18,35,治疗,治疗目标：自身免疫性肝病的治疗目标是减缓和停止免疫系
10、统对肝脏的攻击。治疗方式：是通过药物控制免疫系统。,2018/10/18,36,AIH免疫抑制剂治疗绝对适应症,AST10 ULN； AST 5 ULN，且球蛋白或IgG 2ULN; 组织学上显示桥接坏死或多腺胞坏死 免疫抑制剂治疗可用于无症状成年病人,但应权衡治疗风险。,2018/10/18,37,AIH免疫抑制剂治疗的相对适应症,具有乏力、关节痛 、黄疸的患者； 血清AST和/或IgG低于绝对适应症标准； 组织学显示界面性肝炎的患者； 骨质疏松、精神异常、高血压、糖尿病、血细胞减少症患者。,2018/10/18,38,AIH免疫抑制剂治疗的禁忌症,血清AST和IgG正常或接近正常的无症状患
11、者； 静止期肝硬化或轻度的门脉区肝炎； 硫唑嘌呤不能用于患有严重血细胞减少症的患者（如白细胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L），或已知硫嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏的患者。 有椎体压缩、精神病、脆性糖尿病、未控制的高血压患者； 已知不能耐受泼尼松或硫唑嘌呤治疗的患者。,2018/10/18,39,成人AIH醋酸泼尼松（龙）治疗方案,第1周泼尼松60mg/d； 第2周40mg/d； 第3周30mg/d； 第4周30mg/d 第5周及以后20mg/d 维持治疗。 优先选用单一泼尼松/或等剂量泼尼松龙治疗的患者包括：血细胞减少症；硫嘌呤甲基转移酶缺陷的患者；孕妇，肿瘤患者以及要
12、求短期治疗的患者。,2018/10/18,40,醋酸泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联合治疗方案,第1周泼尼松30mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第2周泼尼松20mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第3周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第4周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第5周及以后泼尼松10mgd + 硫唑嘌呤50mgd 维持治。 优先选择联合治疗的患者包括：绝经后妇女，骨质疏松，脆性糖尿病；肥胖症，高血压，痤疮，情绪不稳定患者。,AIH 治疗,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis,2018/10/18,43,？,2018/10/18
13、,44,病因及发病机制,2018/10/18,45,感染,感染：大肠埃希菌、幽门螺杆菌、肺炎球菌感染率较正常人升高；,Ishibashi H, Nakamura M, Shimoda S, Gershwin ME. T cell immunity and primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev. 2003. 2(1): 19-24.,2018/10/18,47,遗传因素,遗传因素： MHC-类抗原（HLA-DRB1*08) 非MHC基因CTLA-4、CK-19等发生多态性改变；,2018/10/18,48,免疫因素,PBC的发病机制可能有多种，但目前认
14、为最为主要的是机体丧失了对线粒体抗原的免疫耐受。,2018/10/18,49,抗线粒体抗体靶抗原,2018/10/18,50,T 细胞应答,PBC患者肝内T细胞可能是PDC-E2特异性的T细胞； 但目前PBC患者胆管损伤的本质并未完全阐明,2018/10/18,51,2018/10/18,52,PBC,期,期,期,期,2018/10/18,53,第一期-胆管炎期,肝小叶间胆管的慢性非化脓性炎症； 胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润； 主要为淋巴细胞、浆细胞； 汇管区因炎性细胞浸润而扩大，并有肉芽肿变，但肝细胞及界板正常。,2018/10/18,54,第二期-胆小管增生期,胆小管由于慢性炎症
15、的进行性破坏，代之以纤维组织，多数汇管区难以发现小叶间胆管，但有不典型小胆管增生，此期仍可见肉芽肿。,2018/10/18,55,第三期-瘢痕形成期,汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少，中等大小汇管区纤维化最著。,2018/10/18,56,第四期-肝硬化期,汇管区纤维隔互相扩展和连接，分割肝小叶形成假小叶，可见再生结节,2018/10/18,57,临床特点,50% 患者在诊断时无症状 皮肤瘙痒和/或不明原因的疲劳通常是患者最初的症状 高脂血症、骨质减少，其他自身免疫性疾病 门脉高压，肝衰竭，肝癌,2018/10/18,58,体征,部分患者无体征 肝掌、蜘蛛痣以及由搔抓所致的皮肤抓痕 皮肤黄
16、瘤和黄斑瘤； 肝肿大 70% 黄疸 (通常是患者晚期表现),肝功能异常期,症状期,失代偿期,稳定期,加速期,肝功能正常 无症状期,临床分期,从入加速期至肝移植或死亡平均需要4年,2018/10/18,60,PBC诊断流程,2018/10/18,61,2018/10/18,62,PBC 诊断标准,胆汁郁积的生化学证据:ALP 2ULN or GGT5ULN AMA阳性 肝脏组织学提示:广泛胆管损害，表现为非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏,UDCA in a dose of 13-15 mg/kg/day is the only therapy for PBC approved by the U.S
17、. Food and Drug Administration.,PBC治疗,原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis，PSC,2018/10/18,66,PSC概述,大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的惟一有效治疗手段。,2018/10/18,67,病因及发病机制,遗传易感性：遗传易感性在PSC发病中发挥重要作用。 免疫因素：PSC常伴发多种自身免疫疾病的现象提示其发病有免疫因素参与,PSC患者体内可能同时存在体液免疫和细胞免疫异常；而胆管的损害可能是免疫复合物介导的缺血性损害。,2018/
18、10/18,68,病因及发病机制,细菌感染：60%-80%的PSC患者同时伴发炎症性肠病,其中大部分为溃疡性结肠炎(UC),由于PSC和UC的相关性，提示了通过炎性粘膜吸收的细菌或毒素可能是PSC的致病机制。细菌毒素和毒性胆酸通过受损肠黏膜进入门静脉,激活Kupper细胞,产生过量肿瘤坏死因子，引起胆管破坏和增生,最终导致纤维化发生。,2018/10/18,69,PSC组织学,典型的组织学表现为：胆管向心性纤维化 洋葱皮样改变,2018/10/18,70,临床特点,44% 患者为无症状； 皮肤瘙痒，黄疸，乏力为常见症状； 最终发展至肝硬化，出现门脉高压,2018/10/18,71,自身抗体,9
19、5% PSC 患者至少存在1种自身抗体 85% + ANCA 50% + ANA 25% + SMA,2018/10/18,72,PSC诊断流程,2018/10/18,73,2018/10/18,74,PSC 诊断,胆汁淤积的临床及生化特征： ALP 3-5x ULN； AST或ALT仅轻度升高； 如出现胆红素升高，说明患者病情处于进展期 胆道造影显示特征性的胆管狭窄和节段性扩张; 排除继发性原因所致的胆管狭窄; 对临床、生化均符合PSC，虽胆管造影正常，但肝组织学表现为胆管炎症和纤维化者可诊断为小胆管PSC； ANCA在PSC患者中阳性率为50%-80%。,2018/10/18,75,PSC
20、 诊断,胆道造影：显示特征性胆管狭窄和节段性扩张,2018/10/18,76,内镜逆行性胰胆管成像 ERCP,肝内外胆管狭窄，闭塞,2018/10/18,77,磁共振胰胆管成像 MRCP,特征性的胆管狭窄和节段性的胆管扩张 胆道形成典型的“串珠状”改变,PSC治疗,无特效治疗，10-23mg/kg/dUDCA对肝脏生化指标有一定的改善，但不能阻止疾病进展； 内镜治疗缓解胆道梗阻 外科手术解决局部胆道闭塞 原位肝移植,2018/10/18,79,原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征 PBC-AIH overlap syndrome,PBC-AIH OS诊断流程,PBC-AIH OS诊断,
21、2018/10/18,82,PBC-AIH OS 治疗,. Therapeutic recommendations rely on the experience in the treatment of either PBC or AIH.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,Wheth
22、er PBCAIH overlap syndrome requires immunosuppressive therapy in addition to UDCA is adebated issue European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,？,PBC-AIH OS治疗,Combined
23、therapy with UDCA and corticosteroids is the recommended therapeutic option in patients with PBCAIH overlap syndrome An alternative approach is to start with UDCA only and to add corticosteroids if UDCA therapy has not induced an adequate biochemical response in 3 months,European Association for the
24、 Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,2018/10/18,85,自身免疫性肝病内容回顾,2018/10/18,86,自身免疫性肝病 （Autoimmune Liver Diseases, ALD）,2018/10/18,87,自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis，AIH,2018/10/18,88,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis,2018/10/18,89,原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis，PSC,2018/10/18,90,原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征 PBC-AIH overlap syndrome,Thanks for your attention!,
